补肾活血方对抗心磷脂抗体阳性复发性流产患者血清和蜕膜中环氧化酶2及前列..

1158http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 中医研究动态 补肾活血方对抗心磷脂抗体阳性复发性流产 患者血清和蜕膜中环氧化酶2 及前列腺素E2 的影响研究 【摘要】 背景 复发性流产(RSA)是妊娠常见疾病之一,目前的病因学研究表明,抗心磷脂抗体(ACA)(+)与其发病机制密切相关。环氧化酶2(COX-2)具有调节血小板聚集、外周血管收缩等功能,可以催化产生前列腺素 E2(PGE2),COX-2 及其催化产生的PGE2 可能与血液高凝倾向的ACA(+)RSA 存在联系,并影响其妊娠结局。目 的 明确ACA(+)RSA 的COX-2、PGE2 异常表达与该疾病的关系,并探索补肾活血方对ACA(+)RSA 疾病的治 疗作用与分子机制。方法 选取2015 月在黑龙江中医药大学附属第一医院门诊及住院部治疗的符合纳入标准的ACA(+)RSA 流产蜕膜16 例,正常流产蜕膜15 例,共收集蜕膜样本31 例:ACA(+)RSA 例因流产组织发现染色体异常而排除。选取2015 月在黑龙江中医药大学附属第一医院门诊及住院部治疗的符合研究标准的要求行保胎治疗ACA(+)RSA 患者11 例(试验组2),及在黑龙江中医药大学附属第一医院门诊行正常孕检者13 例(对照组2), 共收集血清样本24 例,其中试验组2 例自动退出,未计入统计数据。采用RT-PCR法检测蜕膜组织中COX-2、PGE2 的mRNA;试验组2 给予补肾活血方治疗,对照组2 不给予干预,于治疗前和治疗 后分别留取静脉血。采用ELISA 法检测血清COX-2、PGE2 水平。结果 对照组1 蜕膜组织中COX-2 mRNA、PGE2 mRNA 水平均高于试验组1(P<0.05)。治疗前对照组2 和试验组2 血清P、β-HCG、COX-2、PGE2 水平比较,差 异有统计学意义(P<0.05);治疗后对照组2 和试验组2 血清P、β-HCG、COX-2 水平比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后对照组2 血清PGE2 水平低于试验组2(P<0.05)。试验组2 治疗后血清P、β-HCG、COX-2、PGE2 水平均高 于治疗前(P<0.05)。结论 ACA(+)RSA 患者血清、蜕膜组织中COX-2、PGE2 呈低表达,提示COX-2、PGE2 能参与该病的发生。补肾活血方可以通过调节COX-2、PGE2水平而有利于ACA(+)RSA 者维持妊娠。 【关键词】 流产,习惯性;抗心磷脂抗体;环氧化酶2;地诺前列酮;补肾活血方 【中图分类号】 R 714.21  【文献标识码】 A DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2020.00.185 常卓,李娜,张扬,等. 补肾活血方对抗心磷脂抗体阳性复发性流产患者血清和蜕膜中环氧化酶2 及前列腺素E2 的影响研究[J].中国全科医学,2020,23(9):1158-1163,1168.[www.chinagp.net] CHANG Z,LI N,ZHANG Y,et al.Regulating effects blood-activationdecoction COX-2,PGE2 ACA(+)RSA patients[J].Chinese General Practice,2020,23(9):1158-1163,1168. Regulating Effects Blood-activationDecoction ACA(+)RSA Patients CHANG Zhuo ,LINa ,ZHANGYang ,WANGWei ,CHENLu ,ZHAOYan ,FENGXiaoling BasicMedical Sciences,Heilongjiang University ChineseMedicine,Harbin 150040,China 2.No.2 Department Gynecology,FirstAffiliated Hospital,Heilongjiang University ChineseMedicine,Harbin 150040, China Correspondingauthor:FENG Xiaoling,Chief physician,Professor,Doctoral supervisor;E-mail:doctorfxl@163.com 【Abstract】 Background Recurrent spontaneous abortion(RSA) commondiseases during pregnancy. Current etiological research shows closelyrelated itspathogenesis.COX-2 plays regulatingplatelet aggregation peripheralvasoconstriction,and catalyzing inducibleproduction prostaglandin.SoCOX-2 COX-基金项目:国家自然科学基金资助项目(81373673)——补肾活血方及其有效药物血清基于TLR4/NF-κB 通路对复发性流产 的调控机制 1.150040 黑龙江省哈尔滨市,黑龙江中医药大学基础医学院 2.150040 黑龙江省哈尔滨市,黑龙江中医药大学附属第一医院妇 科二科 通信作者:冯晓玲,主任医师,教授,博士生导师;E-mail:doctorfxl@163.com扫描二维码查看 原文+ 培训视频 1159 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 复发性流产(RSA)是指与同一性伴侣连续发生自然流 次及以上的妊娠期并发症,常见于育龄期女性,其发病率为1%~5% [1-4] 。尽管RSA 的病因目前尚未完全明确,但 研究发现RSA 和偶发性流产的病因具有一致性,只是各致病 因素所占比例不同。RSA 的病因以免疫因素多见,约占所有 病因的80% 。其中,抗磷脂抗体综合征(APS)在国际上已被作为RSA相关免疫诊断之一 ,是指由抗磷脂抗体(APA)引起的一组临床征象的总称,主要表现为血栓形成、习惯性 流产等,而抗心磷脂抗体(ACA)是APA 的成分之一,并且 也可作为APS 的实验室诊断指标之一 [7-8] 。研究发现,ACA 阳性率与RSA 发生率呈正相关,认为其可能是通过影响凝血、 胎盘血管形成或重塑、前列环素/ 血栓素A2、子宫内膜容受 性等进而影响妊娠过程和妊娠结局 。所以ACA(+)RSA也日益成为RSA 相关研究的热点 [10] 。孕酮(P)、血清β 人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)是临床常见的评判妊娠情况 的生理指标,研究证实存在流产倾向的患者血清P、β-HCG 水平与正常妊娠者相比显著降低,并且学者们也普遍支持血 清P、β-HCG联合检测在诊断先兆流产时具有较高的灵敏度、 特异度和准确率 [11] 。环氧化酶2(COX-2)是一种催化花生 四烯酸转化为前列腺素的关键酶,其可以参与调节血管舒缩、 血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌等,既往研究也发现 COX-2 及其信号转导通路与RSA 的发生相关 [12] 。前列腺素 E2(PGE2)是受COX-2 催化合成的一种前列腺素,其也具 有如扩张血管、增加器官血流量、降低血管外周阻力等作用, 并且有研究认为PGE2 及其受体的增加与RSA的发生相关 [13] 本课题组前期研究发现,ACA(+)RSA的发生与Toll 样受体 4(TLR4)/ 核因子κB(NF-κB)炎性通路及其因子有着密 切关系 [14] ,COX-2、PGE2 作为该炎性通路下游因子,可能 与该病的发生相关。祖国医学对ACA(+)RSA 有着独特的认 识与诊疗准则,通过对ACA(+)RSA 的病因、病机、临床表 现等辨证分析,认为其属于中医学“滑胎”疾病中的肾虚血 瘀证。予以补肾活血法,以补肾为本、活血治标进行标本同治, 共奏安胎之效 [15] 。本研究在总结补肾活血方治疗ACA(+) RSA 经验 [16] 基础上进行研究,通过观察ACA(+)RSA 患者 经过补肾活血方干预前后COX-2、PGE-2、P 及β-HCG 2-catalyzedsynthesis PGE2may ACA(+)RSA bloodhypercoagulability affectpregnancy outcomes.Objective Clarify relationshipbetween ACA(+) RSA abnormalexpression itsCOX- therapauticaleffect molecularmechanism blood-activationdecoction(KBD) ACA(+)RSA.Methods All participantswere recruited from First Affiliated Hospital,Heilongjiang University ChineseMedicine during March 2015 March2016,including 16 ACA(+) outpatients currentpregnancy loss undergoing curettage(experimental group 1),11 ACA(+) RSA outpatients RSAundergoing tocolytic therapy due possiblemiscarriage symptoms signsduring current pregnancy(experimental group 2),15 outpatients undergoing normal artificial abortion(control group 13cases undergoing normal antenatal care(control group 2).RT-PCR expressionlevels PGE2mRNA deciduasamples experimentalgroup controlgroup 30cases were finally included(one case experimentalgroup excludedlater because chromosome abnormality RSA).Theexperimental group receivedKBD,while control group expressionlevels venousblood samples experimentalgroup controlgroup interventionperiod. Finally,only 20 cases twogroups were enrolled because one case experimentalgroup excludeddue laterspontaneous abortion,and three cases controlgroup activelydropped out.Results (1)The control group showedhigher mean expression levels COX-2mRNA PGE2mRNA decidualtissues compared experimentalgroup 1(P<0.05). baseline,thecontrol group experimentalgroup hadsignificant differences meanserum progesterone, β-HCG,COX-2 PGE2levels(P<0.05).But after receiving KBD,the experimental group showedinsignificant different mean levels serumprogesterone,β-HCG,and COX-2(P>0.05),and higher mean serum level PGE2compared controlgroup 2(P<0.05).(3)Serum progesterone,β-HCG,COX-2 PGE2increased significantly experimentalgroup aftertreatment(P<0.05).Conclusion Decreased expression levels decidualtissues ACA(+)RSA patients indicate bothCOX-2 PGE2may disease.AndKBD contributes pregnancypossibly regulatingCOX-2 PGE2.【Key words】 Abortion,habitual;Anticardiolipin antibody;Cyclooxygenase 2;Dinoprostone;Kidney-nourishment blood-activationdecoction 本研究创新性: 本研究不仅对于生殖医学领域的复发性流产(RSA) 的机制进行了阐述,更探讨了中医药治疗该疾病的机制, 为日后的研究奠定了一定基础。环氧化酶2(COX-2)、 前列腺素E2(PGE2)在流产领域,特别是关于抗心磷脂抗 体(ACA)(+)复发性流产的研究国内外较少见,本研究 结果发现ACA(+)RSA 患者血清、蜕膜组织中COX-2、 PGE2 呈低表达,提示COX-2、PGE2 可能参与该病的发 生;补肾活血方可以通过调节COX-2、PGE2 水平而有利 于ACA(+)RSA 者维持妊娠。 1160 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 平变化,进一步揭示该病的分子机制。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取2015 月在黑龙江中医药大学附属第一医院门诊及住院部治疗的符合纳入标准的 ACA(+)RSA 妊娠失败需行清宫术患者16 例,及在黑龙江 中医药大学附属第一医院门诊行正常人工流产者15 例,共收 集蜕膜样本31 例:ACA(+)RSA 者蜕膜为试验组1(n=16)、 正常人工流产者蜕膜为对照组1(n=15),其中试验组1 例因流产组织发现染色体异常而排除。两组患者年龄、妊娠时间比较,差异无统计学意义(P>0.05,见表1)。纳入、排 除、脱落标准见参考文献[17]。 选取2015 月在黑龙江中医药大学附属第一医院门诊及住院部治疗的符合研究标准的要求行保胎 治疗ACA(+)RSA 患者11 例(试验组2),在黑龙江中医 药大学附属第一医院门诊行正常孕检者13 例(对照组2), 共收集血清样本24 例,其中试验组2 例自动退出,未计入统计数据。两组患者年龄、妊娠时间比较,差异无统计学意义(P>0.05,见表2)。纳入、 排除、脱落标准见参考文献[17]。 1.2 主要试剂 Human COX-2 Elisa kit 试剂盒(上海碧云天 生物技术有限公司)、Human PGE2 Elisa kit 试剂盒(上海碧 云天生物技术有限公司)、DEPC 原液(广州市蓝博生物技术 有限公司)、无水乙醇(天津市富宇精细化工有限公司)、 三氯甲烷(天津市博迪化工有限公司)、TRLZOL Reagents(美 国Invitrogen公司)、异丙醇(天津市富宇精细化工有限公司)等。 1.3 主要仪器 移液枪、高速组织匀浆器T1000(德国IKA 公司),高速冷冻离心机(美国BECKMANCOULTER 公司、 型号:Alegra 21R),罗氏实时定量PCR 仪(美国Thermo Fisher Scientific 公司),全自动酶标仪、318W型洗板机(上 海三科仪器有限公司)。 1.4 试验方法 1.4.1 RT-PCR 法检测蜕膜组织中COX-2、PGE2 的mRNA  取出冻存的蜕膜组织,在冰上提取RNA 后测定纯度。根 据美国Thermo Scientific 公司反转录试剂盒,严格按照说明 书将RNA 反转录为cDNA。上海捷瑞生物工程有限公司合 成引物(GAPDH: 正向链 -CATGTTCGTCATGGGTGTGAA-3', 2xSYBR Green qPCR Master Mix 试剂盒,反应体系:95 预变性 min,95变性15 s,60 退火30 s,72 延伸30 s,总共 50 个循环。经过两步法扩增后得出Ct 数值,采用2 -ΔΔCt 计算 COX-2、PGE2。 1.4.2 血清P、β-HCG、COX-2、PGE2 水平检测 试验组2 从入组留取血清样本后,即给予补肾活血方:丹参20 丝子15g、续断15 g、桑寄生15 g、阿胶(烊化)15 g、黄芪 15 g。根据患者情况随症加减,煎药至300 ml 汤剂,早晚分服, 治疗4 周。以上中药由黑龙江中医药大学附属第一医院中药 局及煎药室提供。对照组2 不采取任何干预方法。检测两组 患者治疗前及治疗后血清P、β-HCG、COX-2、PGE2 水平。 血清P、β-HCG 检测由黑龙江中医药大学附属第一医院检验 科进行。 ELISA 法检测血清COX-2、PGE2 水平,血清样本常温 下解冻,于酶标板上设置5 孔标准品孔,稀释后浓度分别为 90、60、30、15、7.5 U/L(COX-2 试剂盒),及360、240、 120、60、30 ng/L(PGE2 试剂盒),加待测血清 10 37温育30 min;酶标板中每孔加洗涤液,静置30 反复操作5次。再次分别加入50 酶标试剂于待测样品孔中,使之混匀,后重复温育、洗涤。加入显色剂A 50 50μl,混匀、避光。于每微孔中加入50 终止液,最后用ELX808 全自动酶标仪450 nm 波长依序测量各孔OD 1.5 统计学方法 采用SPSS17.0 软件分析,计量资料以(x s)表示,对方差不齐计量资料对数转换后,组内比较采用 配对t 检验,组间对比采用成组t 检验。以P<0.05 为差异有 统计学意义。 2 结果 2.1 对照组1 和试验组1 蜕膜组织中COX-2 mRNA、PGE2 mRNA 水平比较 对照组1 蜕膜组织中COX-2 mRNA、PGE2 mRNA 水平均高于试验组1,差异有统计学意义(P<0.05,见 2.2 对照组2和试验组2 血清P、β-HCG、COX-2、PGE2 表1 对照组1 和试验组1 患者年龄、妊娠时间比较(xs) Table 1 Comparison meanage gestationbetween control group experimentalgroup 组别例数 年龄(岁) 妊娠时间(d) 对照组1 15 27.74.5 50.36.9 试验组1 15 28.53.9 48.97.4 0.526-0.533 0.6030.598 表2 对照组2 和试验组2 患者年龄、妊娠时间比较(xs) Table 2 Comparison meanage gestationbetween control group experimentalgroup 组别例数 年龄(岁) 妊娠时间(d) 对照组2 10 30.93.6 50.54.8 试验组2 10 31.83.0 49.04.4 -0.6100.735 0.5500.472 表3 对照组1 和试验组1 蜕膜组织中COX-2 mRNA、PGE2 mRNA 水平比较(xs) Table 3 Comparison meanexpression levels COX-2mRNA PGE2mRNA decidualtissues between controlgroup experimentalgroup 组别例数 COX-2 mRNA PGE2 mRNA 对照组1 15 1.0000.000 1.0000.000 试验组1 15 0.5740.137 0.7530.127 -12.044-7.504 <0.001<0.001 注:COX-2= 环氧化酶2,PGE2= 前列腺素E2 1161 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 水平比较 治疗前对照组2 和试验组2 血清P、β-HCG、 COX-2、PGE2 水平比较,差异有统计学意义(P<0.05);治 疗后对照组2 和试验组2 血清P、β-HCG、COX-2、水平比较, 差异无统计学意义(P>0.05);治疗后对照组2 血清PGE2 疗后血清P、β-HCG、COX-2、PGE2水平均高于治疗前, 差异有统计学意义(P<0.05,见表4)。 3 讨论 RSA 是一种以反复妊娠失败为特点的妊娠并发症,不仅 给患者自身带来了极大的痛苦和心理压力,也对家庭及社会 有着不良影响,更威胁着生殖健康事业的发展。既往研究发 现,ACA 是引发RSA 的一项重要的免疫致病因素 [9-10] 。ACA 是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为靶抗 原的自身抗体,该抗体与血栓形成、血小板减少、自然流产 或宫内死胎关系密切 [18] 。ACA 不仅与植入胚胎在滋养细胞 胞内融合、激素分泌和侵袭上的免疫反应有关,还会在胎盘 形成后,将胎盘作为靶器官,通过诱导血栓形成、螺旋动脉 的内膜增生而引起胎盘灌注减少,进而导致纤维蛋白样坏死、 腔内血栓形成和胎盘缺血性梗死发生,无法向胚胎提供充分 的氧气、血液和其他营养成分维持其发育,最终引起流产 [19-20] 研究显示,RSA妇女的ACA 阳性率显著高于正常妇女 [21] 并且ACA(+)妇女的流产频率显著升高[22-23] ,流产也与 ACA 水平呈正相关 [24-25] ,这提示对于ACA(+)的发病机制 和基于此的治疗研究可能成为探索RSA 的新突破点。本课题 组前期研究发现,与正常妊娠者相比,ACA(+)RSA 者体内 的TLR4/NF-κB 炎性通路呈活化状态 [26] ,故推测该条通路 的下游因子COX-2 [27-29] 及PGE2 因子也发生了变化,这种变 化可能是最终导致流产发生的原因。所以本研究基于此背景 与研究基础,收集ACA(+)RSA 者和正常妊娠者蜕膜、血清, 探讨COX-2、PGE2 在ACA(+)RSA 患者中的表达以及其与 该疾病发生的关系。 结果显示,入组时即补肾活血方治疗前,ACA(+)RSA 者的血清P、β-HCG 水平显著低于正常妊娠者,而治疗后, ACA(+)RSA 者的血清P、β-HCG 水平升高,与正常妊娠 者相比无显著差异。这提示经补肾活血方治疗后的ACA(+) RSA 者在孕早期的激素水平提高,有利于妊娠的维系及改善 妊娠结局。ACA(+)RSA 者流产蜕膜组织中COX-2、PGE2 mRNA 表达显著低于正常者,并且在ACA(+)RSA 者血清中 的COX-2、PGE2 也呈低表达。提示这种变化可能与ACA(+) RSA 的发生存在相关性,COX-2、PGE2 在母胎界面和血清中 的降低可能是该病发生的原因之一。COX-2 是胚囊着床时唯 一可以在子宫内膜上皮和基质细胞中表达的环氧化酶,其可 以促进着床部位的内膜血管再生以及血管通透性增加,有利 于胚胎植入与妊娠的建立 [30] 。有研究发现,当敲除模型小鼠 COX-2 基因后,小鼠的着床、内膜蜕膜化等生殖功能出现退 化或丧失,对妊娠结局有着重要影响 [31] 。同时,COX-2 以催化花生四烯酸转化为前列腺素,对平衡妊娠期间的激素水平起积极作用 [32] 。而PGE2 作为前列腺素的成员之一,是 花生四烯酸环氧化酶代谢产物,受COX-2 水平的影响,并与 其呈正相关 [33-34] 。而PGE2 则具有扩张血管、增加器官血流 量、降低血管外周阻力、免疫抑制和抗炎等作用 [35-37] 。不仅 如此,还有研究发现COX-2 及其催化的PGE2 对免疫环境具 有一定调节作用,其不仅可以增加Treg 细胞迁移,特异性的 募集Treg 细胞,还可以诱导CD 细胞向Treg细胞转化 [38-39] 而根据既往对RSA病因学研究的结果显示,Treg 细胞对增加 母胎界面的免疫耐受、维系妊娠有着重要作用 [40] 。综上所述, COX-2、PGE2 在妊娠过程中发挥着积极作用,而当COX-2、 PGE2 显著降低时,无法发挥其提高血流速度、扩张血管等 防治血栓形成以及调节免疫微环境等生物学作用,将会加重 ACA(+)RSA 者的胎盘微循环障碍,不利于妊娠的维系。所 以,ACA(+)RSA 患者蜕膜、血清中COX-2、PGE2 表达降低, 可能是该病的发生机制之一。 众多学者认为,ACA(+)RSA 与中医滑胎病之肾虚血瘀 证的临床表现、致病机制等大致相同,故其辨证论治也应参 照该病证 [41-42] 。中医学认为“肾主生殖”,乃先天之根本, 天久病、过劳或数次堕胎等均可耗伤肾气,致冲任气血失调,则瘀血内生;若肾阳虚衰,血脉失于温煦濡养,血液运行不 畅,停滞成为瘀血;若肾阴虚衰时,阴虚则内热生,热灼精血, 蒸灼津液,故而成瘀。而瘀血阻滞脉道则新血不能下注胞宫, 胎失濡养,遂导致胎动不安、堕胎甚至滑胎 [43] 。这与ACA(+) 的致病机制相一致,即血栓的形成致胎盘血流减少,甚至发 生缺血性梗死,无法提供胚胎血氧,致流产发生。故中医学 对于该病的诊治法则以肾虚为本,血瘀为标,予以补肾法与 活血法共用,两者相互协调,达到阴阳平衡、维系胞胎的目 本研究以补肾活血、祛瘀安胎为治疗法则,对ACA(+)RSA 受试者进行了为期4 周的治疗干预。结果显示,经过治 疗后的ACA(+)RSA 者血清中COX-2、PGE2 水平显著升高, 并且P、血β-HCG 水平也升高,这提示补肾活血方可以改 表4 对照组2 和试验组2 血清P、β-HCG、COX-2、PGE2 水平比较(xs) Table 4 Comparison meanlevels serumbetween controlgroup experimentalgroup 组别例数 COX-2(U/L)PGE2(ng/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组2 10 31.993.54 40.181.97 10.070.27 12.000.42 120.018.67 122.037.85 205.776.71 234.667.85 试验组2 10 19.501.18 38.382.21 9.790.1011.840.42 51.424.94115.9910.10 238.209.14244.677.48 -10.578-1.919 -3.095 -0.866 -21.745 -1.494 -9.046 -2.921 <0.0010.071 <0.001 0.398 <0.001 0.153 <0.001 <0.001 为数值经对数转换,原始数据单位为U/L1162 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 善ACA(+)RSA 早孕者的孕激素水平,对其妊娠维系起积极 作用,而这可能是通过对COX-2、PGE2 水平的调节而发挥 作用。补肾活血方是由丹参、菟丝子、桑寄生、续断、黄芪、 阿胶共同组成,有研究发现,该方组成药物具有补肾活血安 胎作用,并且现代药理学分析发现,这些药物可以改善局部 环境微循环、抑制炎症的免疫调节作用以及提高血流速度、 降低血液黏稠度、抑制血小板凝集的抗血栓作用,并且还可 以对妊娠期间的激素水平具有显著提高作用 [45-47] 。而这些作 用与COX-2、PGE2 的生物学作用也相符合,故推测补肾活血 方在体内可以提高COX-2、PGE2 水平,具有明显的调节免疫、 抑制炎症和防止血栓等作用,故对妊娠的维系起积极作用。 综上所述,ACA(+)RSA 的发生可能与其体内低表达的 COX-2、PGE2 水平相关,补肾活血方对上述指标具有体内调 节作用,通过上调COX-2、PGE2 水平,改善血液高凝、母胎 界面炎性及免疫微环境,进而有利于妊娠的维系,改善妊娠 结局。 作者贡献:冯晓玲进行文章的构思与设计,撰写论文, 对文章整体负责,监督管理;常卓、李娜、王炜进行研究的 实施与可行性分析;常卓、张杨、陈璐进行数据收集;李娜、 赵颜进行数据整理;陈璐负责统计学处理;常卓对结果进行 分析与解释,进行论文的中文修订;常卓、王炜进行论文的 英文修订;冯晓玲、常卓负责文章的质量控制及审校。 本文无利益冲突。 参考文献 生殖医学临床诊疗常规[M].北京:人民军医出版社,2013. 低分子肝素联合地屈孕酮对复发性流产患者妊娠结局的影响[J].中国药物经济学,2017,12(7):50-52. 复发性流产的免疫学因素研究进展[J].中华生殖与避孕杂志,2018,38(2):165-169. 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