从2019-nCoV和SARS-CoV的侵袭靶点血管紧张素转化酶2寻找新型冠状病毒..

1071http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 新冠肺炎专栏 【编者按】 2019 年12 月起,新型冠状病毒肺炎在国内多省市迅速蔓延,各地迅速启动一级响应。为防止疫情 继续蔓延,除了人民大众做好防护外,临床医生更要从攻破病毒侵袭靶点、寻找有效治疗措施、做好防护管理等多方 面进行疫情的防控。而奋斗在一线的临床医生更是不仅要面对超负荷的工作压力,还要面临被感染的巨大风险。为此 本期特组织了新型冠状病毒肺炎专栏,从新型冠状病毒侵袭靶点、一线临床医生的心理体验及防护中皮肤损伤管理、 全科医生在防控疫情中的职能等方面进行报道,以期为今后的相关研究提供借鉴。 从2019-nCoV 和SARS-CoV 的侵袭靶点 血管紧张素转化酶2 寻找新型冠状病毒肺炎 的救治策略 唐子健 1,2 ,李树仁 【摘要】 自2019年12 月以来,新型冠状病毒(2019-nCoV)感染在中国武汉引发了新型冠状病毒肺炎的爆发, 并引起了公众的极大关注。2019-nCoV与SARS-CoV均属于冠状病毒科,均通过血管紧张素转化酶2(ACE2)侵入靶细胞。 深入了解ACE2 及病毒侵入人体后以其为中心引起的一系列病生理变化机制,可能有助于发现并解释相应的临床现象, 进而及时予以处理;另外ACE2 是潜在的治疗靶点,可以此寻找相应的救治策略。本文阐述了ACE2 在2019-nCoV SARS-CoV所致多脏器损伤中的作用、针对ACE2 的靶向阻断药物以及抑制炎性反应的药物,旨在为后续相关研究及 诊治、药物研发提供依据。 【关键词】 冠状病毒感染;新型冠状病毒;SARS 冠状病毒;血管紧张素转化酶2 【中图分类号】 R 512.99 【文献标识码】 A DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2020.00.251 唐子健,李树仁,许文华,等.从2019-nCoV 和SARS-CoV 的侵袭靶点血管紧张素转化酶2 寻找新型冠状病毒 肺炎的救治策略[J].中国全科医学,2020,23(9):1071-1077.[www.chinagp.net] TANG H,etal.Searching therapeutic strategies COVID-19from angiotensin-converting enzyme SARS-CoV[J].ChineseGeneral Practice,2020,23(9):1071-1077. Searching Therapeutic Strategies COVID-19from Angiotensin-converting Enzyme SARS-CoV TANGZijian 1,2 ,LI Shuren ,XUWenhua ,SHENZexue 1.GraduateSchool HebeiMedical University,Shijiazhuang 050000,China 2.Hebei General Hospital,Shijiazhuang 050000,China 3.Graduate School,North China University Technology,Tangshan063000,China Correspondingauthor:LI Shuren,Chief physician;E-mail:lsr64@126.com 【Abstract】 The COVID-19 outbreak occurred Wuhan,China,inDecember 2019 has aroused wide public concern.Both 2019-nCoV SARS-CoVbelong coronaviridaefamily,and invade target cells through ACE2.So depthunderstanding pathophysiologicalchanges caused virusinvading humanbody may help correspondingclinical manifestations themtimely.In addition,ACE2 potentialtherapeutic target,according this,wecan find correspondingtreatment strategy.This article explains multipleorgan damage caused SARS-CoV,andblockers targeting ACE2,and inflammation inhibitors,with subsequentrelated research,diagnosis treatment,anddrug development. 【Key words】 Coronavirus infections;2019-nCoV;SARS-CoV;Angiotensin-converting enzyme 1.050000河北省石家庄市,河北医科大学研究生院 2.050000 河北省石家庄市,河北省人民医院 3.063000 河北省唐山市,华北理工大学研究生院 通信作者:李树仁,主任医师;E-mail:lsr64@126.com2003 年重症急性呼吸窘迫综合征(SARS)爆发, 时隔17 年的2020 年,新型冠状病毒肺炎(COVID-19) 疫情严峻。截止 2020-02-11,中国内地共报告 扫描二维码查看 原文+ 培训视频 1072 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 72 314 例病例,其中确诊病例44 672 例(61.8%), 疑似病例16 186 例(22.4%),临床诊断病例10 567 例(14.6%),无症状感染者889 例(1.2%) COVID-19传播流行迅速,给我国公共卫生事业带来 了巨大挑战。目前尚无特效治疗措施,主要为对症 支持。血管紧张素转化酶(ACE)2 是新型冠状病毒 (2019-nCoV)与SARS 冠状病毒(SARS-CoV)共 同的侵入靶点;另外,病毒感染细胞后,引起白介素-1 (IL-1)、γ干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF) 等多种炎性因子产生,有研究表明IL-4 和IFN-γ 能够下调ACE2 的表达 。ACE2表达下调,激活肾 血管紧张素(RAS)系统,导致心脏、肺、肠道等器官受损。因此,深入了解ACE2 的特点及引起多 器官损伤机制,有助于寻找COVID-19 的救治策略。 1 ACE2 冠状病毒感染的前提条件是其进入宿主细胞。在 此过程中,刺突糖蛋白(S 蛋白)识别宿主细胞受体 并诱导病毒膜和细胞膜融合。XU 通过生物学分析发现2019-nCoV 白结构相似,可通过S蛋白与宿主细胞表面的ACE2 蛋白分子相互作用,从而感染宿主的上皮细胞。因此, ACE2 分子是2019-nCoV 感染的关键分子,通过结合 ACE2 分子有可能影响2019-nCoV 感染人体细胞的过 程。另外,有报道显示ACE2 是2019-nCoV 感染细 胞必不可少的蛋白 RAS系统是人体内重要的神经内分泌系统,其 包括两条主要通路:一条为经典的RAS 通路,为 ACE- 血管紧张素(Ang 受体(AT1R)轴,可引起血管收缩、钠重吸收、细胞增殖、炎性反应等,Ang 也可与血管紧张素2 型受体(AT2R)结合,具有血管舒张、利钠利尿、 抗炎等作用;另一条为非经典RAS 通路,由ACE 族物ACE2、血管紧张素1-7〔Ang(1-7)〕及其受体Mas 等组成了ACE2-Ang(1-7)-Mas 抗经典RAS系统,从而起到抗炎、减少器官损伤等 作用。 2000 年,研究者从心脏移植受体的外植心脏制 备的人心脏左心室cDNA 文库和人淋巴瘤cDNA 。与ACE一样,ACE2 属于锌 金属蛋白酶家族,ACE2 与ACE 氨基酸序列一致性 达42%。ACE2 蛋白长度为805 个氨基酸,由位于染 色体Xp22 上的ACE2 基因编码。ACE2 胞外表面具有催化结构域的1型膜蛋白,包括4 端胞内结构域。ACE2水解来自Ang 基末端亮氨酸以产生九肽的Ang(1-9),后者可被ACE 和其他肽酶转化成七肽的Ang(1-7) 外,ACE2可直接将Ang 降解为Ang(1-7)。Ang (1-7)通过作用于Mas 受体,起到舒张血管、抗增 生、抗氧化应激等作用 Ang(1-7)参与形成的ACE2-Ang(1-7)-Mas 轴能够拮抗ACE-Ang AT1R轴,二者共同维系机体的平衡。冠状病毒具体 结合在ACE2 中的哪个部分?有学者利用ACE2 亚型 之间序列相似性分析了睾丸ACE2 和果蝇ACE2 同系 物的蛋白晶体,发现ACE2 的酶催化区域位于胞外蛋 白顶端的深沟内,围绕着这个深沟的嵴呈负电荷, 作者视角: 重症新型冠状病毒肺炎死亡率高,与炎症造成 肺间质水肿引发的气体交换障碍有关。新型冠状病 毒(2019-nCoV)引起的心脏、肾脏、肝脏等器官 受损是影响救治成功的关键。 肾素血管紧张素系统(RAS)是人体内重要的 神经内分泌系统,该系统在维持血压、水电解质平 衡、血管结构、重要脏器结构方面起着重要作用。 血管紧张素转化酶(ACE)-血管紧张素(Ang 管紧张素1-7〔Ang(1-7)〕-Mas受体等组成了 ACE2-Ang (1-7)-Mas 轴。ACE2广泛存在于人的心、 肺、肾等脏器。ACE2 作用产生的Ang(1-7)通过 Mas 受体,起到舒张血管、抗增生、抗氧化应激等 作用。由Ang(1-7)参与形成的ACE2-Ang(1- 7)-Mas 轴能够拮抗ACE-Ang -AT1R 轴,二者 共同维系机体的平衡。 2003 年重症急性呼吸综合征冠状病毒(SARS- CoV)与ACE2 结合后下调肺内ACE2 水平,而 ACE 未受影响,Ang 水平上升,过度激活AT1 受体,肺部肾素血管紧张素系统失衡,进而导致肺 水肿等急性肺损伤症状。2019-nCoV 与SARS-CoV 结构有所不同,但其入侵细胞的机制与SARS-CoV 大致相同,均是通过与人体组织ACE2 结合发挥作 用。所以重症新型冠状病毒肺炎救治的关键在于 病毒与ACE2 结合后机体发生的一系列病理生理改 变。本文就此机制进行了详细的综述,目的在于为 临床及基础研究者提供思路。 (河北省人民医院 李树仁) 1073 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 可能与S 蛋白的正电荷区域有结合能力;靠近负电 荷的嵴周围由疏水性残基形成的几个小片疏水区域 也可能与S 蛋白有结合作用 2 靶器官损害2.1 心脏损伤 ACE2 在心脏中高度表达,这也为病 毒侵入心脏提供了必要的受体。OUDIT 发现感染SARS-CoV 的小鼠,可导致ACE2 依赖性心肌感 染,其ACE2 表达显著下降,证实了ACE2 在介导心 脏SARS-CoV 感染中的重要作用。另外文中还提到 在多伦多SARS 爆发期间,死亡的SARS 患者尸检心 脏样本中,有35%(7/20)检测到SARS-CoV RNA。 巨噬细胞特异性染色显示,心脏有SARS-CoV 患者 巨噬细胞浸润明显增加。心脏中SARS-CoV 的存在 也与ACE2 蛋白表达的显著降低有关 。这将引起Ang 增多,Ang 调节参与心肌细胞生长,通过 影响细胞间通讯、免疫、脂质过氧化和胰岛素抵抗 的细胞间和细胞内信号传导机制,在心血管疾病的 病理生理学机制中发挥着重要作用 [10] 。ANTONIAK [11]通过对野生型(WT)小鼠28 的实验观察得出,Ang 输注到小鼠体内会导致主动脉血管重塑,并伴 有增加的培养基厚度和增强的纤维化,最终导致心脏 肥大,与心脏纤维化和炎症相关的凝血被激活;另外, Ang(1-7)减少会对心血管保护作用减弱甚至消失。 因此SARS-CoV 可以介导心肌炎症和下调心肌ACE2 系统相关的损伤。这可能是导致SARS 患者心肌功能 障碍和不良心脏结局的原因。 2019-nCoV 入侵细胞的机制与SARS-CoV 大致 相同,2019-nCoV 可能通过以上类似机制引起心脏 损伤。HUANG [12]发布的武汉最早确诊的41 COVID-19患者中有5 例(12%)诊断为病毒相关的 心脏损伤,主要表现为高敏心肌肌钙蛋白I(hs-cTnI) 水平上升(>28 ng/L),其中4 例收入ICU,占ICU 患者总数的31%。有学者对2020 月1—22日收 治的84 例COVID-19 患者的分析指出,在治疗过程 中患者出现心肌酶升高,特别是肌酸激酶(CK)及 心肌激酶同工酶(CKMB)升高,提示患者病情严重 或预示病情有恶化倾向 [13] 。近期发布的《关于印发 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)的 通知》 [14] 中指出:新增部分危重者可见肌钙蛋白增 高。虽然目前以心血管症状为主要表现的患者较少, 但从目前的数据来看,心脏受累患者多表现为重症, 其病理机制及处理方式有待进一步研究。如何拮抗 2019-nCoV 对ACE2 介导的心肌细胞和微环境的损害 是改善心肌损伤的关键。随着COVID-19 患者的增加, 出现心脏损伤的患者数目不可忽视,需要尽早发现 并及时处理。心肌的组织病理学及ACE2 相关通路的 变化有助于认识其机制,评价临床治疗效果。 2.2 肺部损伤 肺部是冠状病毒的主要靶器官,多 数患者以呼吸道症状起病。CHEN [15]回顾性分析 99 例COVID-19 患者的临床资料,发现在胸部影像 学上,75% 的患者出现了双肺的炎症性改变,表现 为多叶段的高密度小斑片影和磨玻璃阴影,17% 患者出现急性呼吸窘迫症状;患者中76%接受氧疗,17% 接受机械通气治疗(其中13% 为无创,4% 有创)。肺组织中的ACE2不仅是2019-nCoV [16]研究结果表明:ACE2 受体的表达主要集中在 肺内一小群型肺泡上皮细胞(AT2)上,这群对病 占所有AT2数量的1.4%,在其他如 型肺泡、支气管上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞 和巨噬细胞ACE2 表达甚微。KUBA [17]将SARS- CoV的刺突蛋白注射至小鼠体内,可引起急性肺衰竭, 并且这个过程可以通过阻断RAS 通路而减弱。另外 证实ACE2 是严重肺水肿和急性肺衰竭的关键负调控 因子。IMAI [18]研究证实ACE2 和AT2R 保护小鼠 免受酸吸入或败血症引起的严重急性肺损伤。但是, RAS 的其他成分,包括ACE、Ang 和1a 型血管紧 张素受体(AT1a),会促进疾病的发生、诱发肺 水肿并损害肺功能。另外,ACE2 基因的缺失还会促 进生长因子-β/Smad(TGF-β/Smad)信号通路介导 的组织纤维化以及核因子(NF)-κB 介导的炎性反 应。冠状病毒S 蛋白与ACE2 结合后下调肺内ACE2 的水平,而ACE1 未受影响,Ang 水平上升,过度 激活AT1 受体,肺部RAS 失衡,进而导致肺水肿等 急性肺损伤(ALI)症状 [19] 。ACE2 在ALI 的发病 机制中起着关键作用,推断其在2019-nCoV 引起肺 损伤中同样关键。虽然有观点认为ACE2 在ALI 保护作用,肺内缺乏ACE2可能是导致ALI 发病的原 因之一,但其机制仍不完全清楚,目前研究集中在 ACE2酶活性、底物Ang 及其催化产物Ang (1-7) [20] 2019-nCoV可通过ACE2 侵入机体并造成严重肺损 伤,探讨炎症风暴时ACE2 下游的病理生理机制是解 决问题的关键。病因学、病理生理学以及治疗效果 评价需要大量的组织病理研究。如何保持肺泡与肺 泡之间肺泡间质的完整性,尤其是肺泡间微血管结 构的完整性对缓解间质渗出具有重要意义,中药在 1074 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 其中的作用值得探讨。近期,一项回顾性研究显示 中药连花清瘟能明显改善COVID-19 确诊患者发热、 咳嗽、咳痰、气促症状,为其治疗该疾病提供了初 步的临床研究证据 [21] 。治疗效果评价需要根据相关 大数据的统计结果来证实。 2.3 肠道损伤 发热和咳嗽是COVID-19 最常见的 临床症状。此外,还经常出现严重的肠道症状(如 腹泻和恶心等),甚至较SARS-CoV 和中东呼吸综 合征冠状病毒(MERS-CoV)引起的症状更严重。美 国有学者对一例COVID-19 患者进行了报道,患者住 院时,除了持续的发热和干咳之外,出现了腹泻和 腹部不适 [22] 。值得一提的是,在腹泻的粪便样本中, 也检测出了新型冠状病毒 [22] 。ZHANG [23]通过分 析基因数据发现在食管复层上皮细胞和回肠、结肠吸 收性上皮细胞有病毒受体ACE2 的高表达,表明消化 系统是潜在的感染途径。病毒感染所引起的ACE2 增加,扩张血管、抑制炎性反应的Ang(1-7)减少,引起肠道炎症。HASHIMOTO [24]在ACE2 基因敲 除的葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结肠炎小鼠体内发现, 小鼠结肠溃疡损伤严重,结肠组织中Ang 明显增加, 予以重组可溶性ACE2(rsACE2)后,Ang 水平较 前降低。KHAJAH [25]研究发现,DSS 诱导的结 肠炎小鼠结肠黏膜中Ang 、ACE2 表达增加,Ang (1-7)表达也明显增加;当腹腔注射外源性Ang(1-7) 后,Ang 表达减少,p38、胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2)、Akt 信号通路的磷酸化作用均被明显抑 制,在组织学水平中表现为结肠黏膜损伤及溃疡好 转。Ang(1-7)也可通过Mas 受体直接抑制ERK1/2 和NFκB 等信号通路活化,减轻肠道的炎性损伤。 因此,2019-nCoV 感染的肠道症状可能与侵袭表达 ACE2 的肠上皮细胞有关。肠道是病毒侵入人体可能 的靶器官,是否可以通过消化道途径传播有待进一 步研究。能否给予升高Ang(1-7)的药物治疗或直 接补充Ang(1-7)是基础研究和临床研究方向。 2.4 肾脏、睾丸及肝脏损伤 一项研究分析了多家 医院的59 例患者的临床数据,其中重症28 例,调查 其在2020-01-21 至2020-02-07 的肾功能状况;其中, 63%(32/51)的患者表现出蛋白尿,提示肾功能不全; 分别有19%(11/59)和27%(16/59)的患者血浆肌 酐和尿素氮水平升高;CT 扫描显示100%(27/27) 的患者肾脏影像学异常 [26] 。有学者表示ACE2 蛋白 在肾脏,尤其是肾小管细胞中的表达水平明显较高, 但mRNA 的表达水平并不高;在免疫细胞和肾小球 壁上皮细胞中没有观察到ACE2 的表达 [27] 。肾小管 细胞具有重吸收和排泄功能,在代谢产物的排泄、 体液平衡和酸碱平衡的维持中起着关键作用。2019- nCoV 可通过与ACE2 结合而进入肾小管细胞,从而 引起细胞毒性和肾功能异常。应当对新型冠状病毒感 染者进行肾功能检查和随访,及时发现肾功能损害, 及早予以相应处理。 该研究同时发现在蛋白质和mRNA 水平上, ACE2 在睾丸中的表达量几乎是人体内最高的 [27] 因此,2019-nCoV很可能通过与这些ACE2 阳性细胞 结合,入侵并损伤患者睾丸组织。因此,临床医生 应注意患者住院期间以及后期临床随访中睾丸病变 的风险,特别是对年轻男性患者生育能力的评估并 进行适当干预。 来自武汉的包含99 例COVID-19 患者的回顾性 研究显示43 例患者出现了不同程度的肝功能生化试 验异常,其中1 例表现为血清转氨酶显著升高(丙 氨酸氨基转移酶为 590U/L,天冬氨酸氨基转移 445U/L);在75 例患者中观察到血清乳酸脱 氢酶的升高,13 例观察到血清肌酸激酶的升高 [15] 该论文没有进一步分析这些酶学异常是2019-nCoV感染本身引起还是所用药物引起的肝损伤,也没有 描述患者肝脏基础状态。有研究者对健康肝脏组织 特异性表达ACE2 的细胞类型进行了评估,发现胆管 细胞高特异性表达2019-nCoV 受体ACE2,而肝细胞 则表达很低 [28] 。以上研究结果表明新COVID-19 者出现的肝损伤,可能是病毒直接与ACE2阳性胆管 细胞结合导致胆管功能障碍,或是治疗药物引起的 不良反应,而不是病毒直接与肝细胞结合引起。这 些结果提示正在救治COVID-19 患者的医疗工作者, 需要注意患者的肝反应,尤其是与胆管细胞功能有 关的肝反应,需要对出现肝功能异常的COVID-19 者进行特别护理。3 ACE2 为潜在的治疗靶点 3.1 阻断病毒侵入 SARS 之后有不少针对病毒受体 ACE2 的药物研发,HAN [29]利用丙氨酸扫描诱变, 明确ACE2 中与SARS-CoV 结合的关键部位,结果表 明,第22 位和第57 位残基之间的带电氨基酸很重要, 特别是K26 位和D30 位,研究者利用这些氨基酸, 人工合成相关肽并评价其在抗病毒中的作用。两个 肽(aa22-44 和aa22-57;P4 和P5)表现出适度的抗 病毒活性,其半抑制浓度(IC50)分别约为50 1075http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 续段(aa22-44和aa351-357)所合成的一种肽(P6肽),表现出强有力的抗病毒活性,其IC50 约0.1 [30]基于结构的方法,通过硅分子 对接筛选了14 万个小分子,选择其中结合能力高的 分子,进一步测定ACE2 酶抑制活性及抑制SARS- CoV 蛋白介导的细胞融合的能力。研究发现一种新的人类ACE2 抑制剂NAAE,NAAE 调节ACE2 活性 和防止SARS-S 蛋白介导的细胞融合的能力表明, 其是一种潜在的有价值的先导化合物。ACE2 衍生物 (P4、P5 及P6)或NAAE 目前已经上市,其阻断 SARS-CoV 入侵有效,2019-nCoV 的受体与其相同, 这些药物是否有疗效有待证实。有研究证实SARS- CoV 蛋白与ACE2相互作用的5 个关键氨基酸,在 2019-nCoV 中有4 个发生了改变 蛋白也是以上药物研制所需,这两种病毒该蛋白结构有差异, 可能会影响药物疗效,但是,利用相同的研究方法 可能尽快研制出有效的靶向药。 3.2 抑制炎性反应,减少靶器官损害 目前,不少 靶向药物处于临床研究甚至是动物研究阶段。对症 治疗依然是主要措施,及时地抑制其炎症的发生发 展,减轻病毒对靶器官损伤,从而改善患者预后。 病毒侵染造成的ACE2 低表达会激活RAS 而加重肺 损伤 [17] 。因此,激活ACE2-Ang(1-7)-Mas 受体 通路或抑制ACE-Ang -AT1R 受体通路,可能会 给患者带来获益。在动物模型中,阻断AT1R 低SARS-CoVSpike 蛋白介导的肺损伤 [17] 。HENRY [31]研究提示血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 和他汀类药物可能对非冠状病毒感染且无基础疾病 的病毒性肺炎患者有一定的疗效。目前,ACEI COVID-19患者中的使用存在争议,其可抑制RAS, 可能起到保护肺部、控制症状的作用。在正常生理情 况下,ACE2 与ACE 处于平衡状态,使用ACEI 能够 抑制ACE,导致ACE2 表达增加,进而增加感染风险。 FERRARIO [32]研究表明ACEI 或AT1R 阻滞剂对 RAS 的抑制作用会上调ACE2 mRNA 的表达和ACE2 活性,并不增加ACE2。另外,ACE2 的表达分布水 平与病毒攻击是不一致的,如ACE2 在心脏、肾中高 表达,但在这些器官严重病变较少见,机制尚不明确, 可能病毒感染还需要其他受体或辅助因子。在一次 针对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者使用重组人 ACE2(GSK2586881)的期临床试验中,这种化合 物在ARDS 治疗中被广泛使用,其可降低Ang 水平, 增加Ang(1-7)和表面活性蛋白D 水平 [33] 。提示 外源性补充ACE2,可能是一种有效方法。 3.3 中药治疗 阻断病毒侵入药物,如P4、P5 可能对ACE2受体本身的生理(血压调节)产生影 响。抑制经典RAS,虽可减少炎性反应,但同时可 能出现高血钾、低血压、咳嗽等不良反应限制了这 类药物使用。一些中药可以作用于ACE2 发挥治疗 COVID-19 的作用,还可以在一定程度上减少不良 反应的发生。有研究者收集了405 个中药成分,以 ACE2 为靶蛋白,针对其与SARS-CoV 的结合区域, 进行分子对接;筛选发现46 个能作用于2019-nCoV 蛋白与人体ACE2结合区域且具有较高结合能的 中药活性成分,其主要归属于桑叶、苍术、浙贝母、 生姜、金银花、连翘、草果7 味中药 [34] 。黄芪甲苷 可以激活ACE2-Ang-(l7)-Mas 通路,使ACE2、 Ang-(1-7)、Mas 水平升高,起到调节肺功能的作用, 从而有效的抑制呼吸衰竭 [35] 。人参皂苷Rg3 对肾脏 的保护作用主要是通过上调肾脏中ACE2 的表达,进 而增加Ang 的降解,减轻肾脏中由Ang 介导的 炎症、氧化应激,进而减轻肾脏的病变 [36] 。利用现 代技术,发现有效中药成分。其效果可能与西药相当, 但不良反应相对少。 3.4 目前研究及运用的药物 我国科学家将人的 ACE2 胞外区连接到人免疫球蛋白IgG1 的Fc 区构建 了一种新型重组蛋白;研究中还使用了一种具有低催 化活性的ACE2 突变体(mACE2-Ig),然后表征融 合蛋白,融合蛋白对冠状病毒具有广泛的潜在中和活 性。同时,ACE2 融合蛋白还可以用于诊断以及疫苗 和抑制剂开发的研究性试剂 [37] 。北京大学基础医学 院的王月丹和初明团队用人工智能药物筛选系统,对 市面上4 100 余种药物进行了筛选,发现常用药物沐 舒坦等可能是靶向ACE2 的治疗药物 [38] 。DE LANG 研究结果表明IL-4和IFN-γ能够下调细胞表 面的ACE2 的表达。除了ACE2 细胞表面的表达减少 外,使用这些细胞因子治疗后,ACE2 mRNA 水平也 有所下降。另外,IL-4 和IFN-γ通过降低ACE2 调节部分抑制了SARS-CoV的复制。干扰素已在普 遍使用,其部分效应可能来源于对ACE2 的调控。 4 总结 ACE2 是人体中重要的保护性蛋白,同时也是 2019-nCoV 感染侵入人体的必要受体。病毒感染人 体后出现ACE2 下调,促进炎性反应的Ang 降解减 少,具有舒张血管、改善内皮功能、抗增殖的Ang (1-7) 1076 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn ACE-Ang -AT1R/AT2R 轴失衡,进而出现靶器官损伤。 ACE2 分布广泛,因此2019-nCoV 可累及多器官,出 现多种临床表现,以不典型症状起病者,需多加关注。 心脏受损,多属高危人群,及早识别并予以相应处理; 出现胃肠道症状,可能是消化系统受损,注意粪- 传播的可能。病毒同样可引起肾脏及睾丸损伤。出现的肝损伤,可能原因为病毒直接与ACE2 阳性胆管 细胞结合导致胆管功能障碍有关。ACE2 是潜在治疗 靶点,依据其结构开发靶向药物,及时阻断病毒侵入; 使用激活ACE2-Ang(1-7)-Mas 受体通路或抑制 ACE-Ang -AT1R 受体通路的药物,可能抑制炎症、 减少靶器官损害。ACE2 在2019-nCoV 感染中的作 用,仍需进一步研究。本文以2019-nCoV 与SARS- CoV 共同侵入靶点为主线,重点描述可能发生的靶器 官损害,为临床诊治提供相应指导;解释了ACE2 不同器官受损中可能的作用,为后续的基础及临床研究提供可能的方向及思路;ACE2 既是病毒侵入的 “门户”,也是引起器官损伤的关键物质,从ACE2 出发寻找可能的救治策略,起到了一举两得的效果, 具有广阔的运用前景及临床价值。 作者贡献:李树仁进行文章的构思与设计,文章 的可行性分析,论文的修订,对文章整体负责,监督 管理;唐子健、许文华、申泽雪进行文献/ 资料收集 与整理;李树仁、唐子健撰写论文;李树仁、许文华、 申泽雪负责文章的质量控制及审校。 本文无利益冲突。 参考文献 [1]中国疾病预防控制中心冠状病毒肺炎应急响应流行病学 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