同一个体幽门螺杆菌感染、胃炎、胃上皮内瘤变在胃癌发生发展中的动态研究

2025http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 论著 同一个体幽门螺杆菌感染、胃炎、胃上皮内瘤变 在胃癌发生发展中的动态研究 1,2,曹冲 1,2 1,2,尹启航 1,2 1,2,张文杰 【摘要】 背景 胃癌非筛查性早期诊断困难,晚期治疗效果不佳,因此,发病率及死亡率均高。大数据、随访、进展及预后分析对胃癌的病因、病程及早诊早治有现实临床意义。目的 通过对13 962 例多次胃镜活检病理诊断数据 进行分析,探讨同一个体中胃炎、胃上皮内瘤变到胃癌发生发展的动态进展。方法 2007 年11 月—2017 年12 月石 河子大学医学院第一附属医院行胃镜活检并有明确病理诊断的结果98 241 例,其中多次随访行胃镜活检病例13 962 从13962 例多次胃镜随访病例中筛选出216 例有胃部疾病连续进展的患者,构建数据库,数据库包括患者人口信息、 发病部位、随访及病程进展、诊断结果、幽门螺杆菌(Hp)感染情况等。比较不同疾病进展阶段的时间、患者初诊断 年龄及Hp 检出情况。结果 176 例胃炎进展为胃上皮内瘤变患者的中位进展时间为30 个月,最长时间间隔为89 月。12例胃上皮内瘤变进展为胃癌患者的中位进展时间为6 个月,最长时间间隔仅26 个月。胃炎进展为胃上皮内瘤 变的时间跨度大于胃上皮内瘤变进展为胃癌的时间跨度(P<0.05);胃炎进展为胃癌的时间较胃炎进展为胃上皮内瘤 变的时间短,较胃上皮内瘤变进展为胃癌的时间长(P<0.05);在胃炎进展为胃癌的患者中,未观测到胃上皮内瘤变 过程的患者疾病进展时间较胃炎、胃上皮内瘤变、胃癌3 个过程均被观测到的患者短(P<0.05)。萎缩性胃炎进展到 胃上皮内瘤变的时间较非萎缩性胃炎进展到胃上皮内瘤变的时间长(P=0.017)。患者由胃炎进展为胃上皮内瘤变(暂 未观测到是否进展为胃癌)的过程中,Hp 阳性检出率呈现下降趋势(P<0.001)。结论 在胃癌进展过程中,胃炎进 展到胃上皮内瘤变的时间长于胃上皮内瘤变到胃癌的时间。非萎缩性胃炎进展到胃上皮内瘤变时间较萎缩性胃炎进展 到胃上皮内瘤变时间短。积极随访并治疗非萎缩性胃炎和胃上皮内瘤变对预防胃癌有重要临床意义。 【关键词】 胃炎,萎缩性;胃上皮内瘤变;胃肿瘤;早诊早治 【中图分类号】 R 573.32 【文献标识码】 A DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2020.00.076 孙珂,许梦情,曹冲,等.同一个体幽门螺杆菌感染、胃炎、胃上皮内瘤变在胃癌发生发展中的动态研究[J]. 中国全科医学,2020,23(16):2025-2029.[www.chinagp.net] SUN K,XU Q,CAOC,et al.Development from Helicobacter pylori infection,gastritis gastricintraepithelial neoplasia gastriccancer:an individual-level dynamic study[J].Chinese General Practice,2020,23(16):2025-2029. Development from Helicobacter Pylori Infection,Gastritis GastricIntraepithelial Neoplasia GastricCancer: Individual-levelDynamic Study SUN Ke 1,2 ,XU Mengqing 1,2 ,CAO Chong 1,2 ,WANG Xiaojun 1,2 ,YIN Qihang 1,2 WANGLijie 1,2 ,ZHANG Wenjie Pathology,ShiheziUniversity School Medicine,Shihezi832002,China 2.Key Laboratories XinjiangEndemic EthnicDiseases,Shihezi University School Medicine,Shihezi832002,China Correspondingauthor:ZHANG Wenjie,Professor,Doctoral supervisor;E-mail:zhangwj82@qq.com 【Abstract】 Background The early diagnosis gastriccancer difficultwithout screening treatmentefficacy latestage GC.Therefore,GC presents highincidence bigdata,follow- up,disease progress,and survival have clinical significance diseasecourse, earlydiagnosis GC.Objective Toperform individual-leveldynamic study developmentfrom gastritis,gastric intraepithelial neoplasia gastriccancer based pathologicaldata among 13 962 multiple gastroscopic follow-up biopsies.Methods We collected 98241 cases who underwent gastroscopic biopsies definitivepathological diagnoses from First Affiliated Hospital,School Medicine,ShiheziUniversity,spanning from November 2007 December2017.Among them,13 962 were followed-up biopsiedmultiple times under endoscopy,and 216 continuousdisease progression were selected databaseincorporated demographic基金项目:国家科技支撑计划项目(2009BAI82B02);新疆生产建设兵团科技成果转化项目(2018BA006) 1.832002 新疆维吾尔自治区石河子市,石河子大学医学院病理系 2.832002 新疆维吾尔自治区石河子市,石河子大学地方与民 族高发病教育部重点实验室 通信作者:张文杰,教授,博士生导师;E-mail:zhangwj82@qq.com数字 出版日期:2019-11-27 扫描二维码查看 原文+ 培训视频 2026 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 胃癌是全球常见恶性肿瘤之一,全球癌症流行病学 数据库(GLOBOCAN )2018 数据显示,胃癌为世界上 发病率第五,死亡率第三的恶性肿瘤。2018 年我国胃 癌的发病率和死亡率均达我国常见恶性肿瘤的第二位, 分别占世界的44.1%和49.9% [1-2] 。2010—2014 年我国 胃癌5 年生存率约为35.9%,低于韩国(68.9%)与日 本(60.3%) ,胃癌恶性程度高、存活率低、预后不良,严重影响着人类的生命与健康。胃癌早期症状无特异性, 不易被发现,易漏诊,大多数胃癌患者就诊时已进展为 胃癌晚期,患者预后差。由于治疗费用昂贵,给家庭带 来巨大的灾难,亦给社会与国家带来巨大的经济负担 目前引起胃癌发病的原因尚无定论,可能与幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)感染、遗传、饮食、环境等 多种条件相互作用有关,研究表明Hp 是慢性活动性胃 炎等癌前疾病通过一系列反应发展成胃癌的主要诱发因 。日本和韩国学者对胃镜检查患有胃上皮内瘤变患者进展情况进行研究,结果显示疾病进展时间长短不 [6-7]。中国也有相似的研究 ,但随访研究病例较少。迄今为止,尚缺乏在较大样本的同一个体中,从炎症到 胃上皮内瘤变到胃癌发病的全过程动态随访研究。本研 究对2007—2017 年在石河子大学医学院第一附属医院 经多次胃镜检查并行病理活检的患者数据进行分析,从 13 962 例多次胃镜随访人群中筛选出216 例有胃部疾病 进展情况的患者,通过对同一患者疾病不同发展阶段的 分析,观测胃部疾病具体进展时间及Hp 感染在胃部疾 病进展过程中的检出情况,以期为后续临床胃镜筛查策 略及随访周期的制定提供参考。 1 对象与方法 1.1 研究对象 2007 年11 月—2017 年12 月石河子 大学医学院第一附属医院病理科胃镜活检病理结果共 98 241 例。删除外院会诊、信息不全及患食管相关疾病 患者5 268 例,根据患者的病理诊断结果,双录入编码 数据库中患者发病部位、诊断结果、Hp 感染量等。数 据库建立、编码并核对完成后,根据患者的基本信息 及联系方式,按照其胃镜检查次数分为首次胃镜人群 (70 534 例)和多次胃镜人群(13 962 例)。从13 962 例多次胃镜人群中观察到216 例有胃部疾病进展情况的 患者,这些具有胃部疾病进展过程的患者中(经身份 证、姓名、性别等信息确定疾病进展前后为同一患者), 凡是时间间隔较近疑似存在误诊或漏诊的数据均进行剔 除,以保证每例患者数据的真实性及可靠性。对这216 例患者进行了病理复读阅片,其中胃炎胃上皮内瘤变 患者176 例、胃炎胃癌患者21 胃癌患者12例、胃炎胃上皮内瘤变胃癌患者7 本研究经过石河子大学医学院第一附属医院医学伦理委员会批准(批准号:2018-067-01),遵循赫尔辛基宣 言和人体生物医学研究国际道德指南的伦理原则。由于 本研究是回顾性、匿名、无人体伤害的过往数据分析, 根据伦理规范,不要求获得患者知情同意。 1.2 研究方法 由经验丰富的内镜医师对所有患者进 行胃镜检查,并对病变部位进行多处活检,送于病理科 诊断,以明确并验证胃镜诊断。所有活检标本均行病理 科常规处理。活检病理结果由2 位资深病理医师做出诊 断。组织学诊断时出现不一致的活检结果由第3 名经验 丰富的资深病理医师进行复查,以达成一致意见。Hp 检测使用美兰染色法。 1.3 统计学方法 采用Excel 2007 进行数据录入,建 立并编码数据库,核对无误后,采用SPSS 22.0 统计软 information,disease location,follow-up,disease progression,histologic diagnosis,and Hp infection.We compared developmenttime differentstages gastricconditions,and age Hpinfection prevalence gastricdisease progression.Results The median progression time 176cases gastricintraepithelial neoplasia 30months(with 89 months longestinterval),and 12cases gastricintraepithelial neoplasia gastriccancer months(with26 months longestinterval),indicating longerthan latter(P<0.05).Thetime span gastritisprogression gastriccancer shorterthan gastritisprogression gastricintraepithelial neoplasia,but longerthan gastricintraepithelial neoplasia progression gastriccancer(P<0.05).Shorter mean time span diseaseprogression gastritisprogression gastriccancer without gastricintraepithelial neoplasia instead threestages progression(fromgastritis gastricintraepithelial neoplasia,and eventually gastriccancer)(P<0.05). timefrom atrophic gastritis gastricintraepithelial neoplasia longerthan fromnon-atrophic gastritis(P=0.017).In gastritisprogressing gastricintraepithelial neoplasia(no progression gastriccancer has been observed yet), Hp-positiverate decreased(P<0.001).Conclusion The time from gastritis progressing gastricintraepithelial neoplasia muchlonger than fromgastric intraepithelial neoplasia progressing gastriccancer.Compared non-atrophicgastritis, atrophicgastritis developing gastricintraepithelial neoplasia thusconceivable activefollow-up non-atrophicgastritis gastricintraepithelial neoplasia importantmeasures preventinggastric cancer. 【Key words】 Gastritis,atrophic ;Gastric intraepithelial neoplasia;Stomach neoplasms;Early diagnosis earlytreatment 2027 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 件进行数据分析。非正态分布的计量资料以百分位数表 示,组间比较采用Mann-Whitney 检验;计数资料以相对数表示,组间比较采用χ 检验或Fisher's确切概 率法。以P<0.05 为差异具有统计学意义。 2 结果 2.1 具有疾病进程的216 例患者疾病进展过程及时间 跨度 在胃炎进展为胃上皮内瘤变(暂未观测到其后续 进展)、胃上皮内瘤变进展为胃癌(暂未观测其由炎症 进展为瘤变过程)、胃炎进展为胃癌(暂未观测到瘤变 这一中间过程)、胃炎进展为胃上皮内瘤变而后又发展 为胃癌这4 个疾病进展过程中,176 例胃炎进展为胃上 皮内瘤变患者的中位进展时间为30 个月,最长时间间 隔为89 个月,即7~8 年;12 例胃上皮内瘤变进展为胃 癌患者的中位进展时间为6 个月,最长时间间隔仅26 个月,即2 年左右;21 例患者诊断为胃炎后未被观察 到其进展为胃上皮内瘤变阶段就已被确诊为胃癌(见表 表1 不同胃部疾病进展的时间跨度比较Table 1 Comparisons timespan among different gastric diseases 进展阶段 例数 进展时间(月) 胃炎胃上皮内瘤变176 30 (13,45) (3,89) 胃上皮内瘤变胃癌 12 (3,17)(2,26) 胃炎胃癌 21 18 (6,30) (2,59) 胃炎胃上皮内瘤变 胃癌 32(7,52) (1,52) 胃炎胃上皮内瘤变 32(6,35) (4,52) 胃上皮内瘤变胃癌 (1,6)(1,21) 4.212,P<0.001;与比较:Z=-0.153,P=0.879;与比较:Z=-2.205,P=0.043;与比较:Z=-1.195,P=0.232;与比较: Z=-2.374,P=0.018 注:数据表示形式为P 50 100),单位为“月”;虚线表示未 观测到的进展阶段 图1 不同胃部疾病进展过程及时间跨度 Figure timespans differentgastric diseases 2.2 不同胃部疾病进展的时间跨度比较 在多次胃镜 随访且具有胃部疾病进展过程的人群中,胃炎进展为胃 上皮内瘤变的时间跨度大于胃上皮内瘤变进展为胃癌的 时间跨度(P<0.05);胃炎进展为胃癌的时间较胃炎进 展为胃上皮内瘤变的时间短,较胃上皮内瘤变进展为胃 癌的时间长(P<0.05);在胃炎进展为胃癌的患者中, 未观测到瘤变过程的患者疾病进展时间较胃炎、胃上皮 内瘤变、胃癌3 个过程均被观测到的患者短(P<0.05, 见表1)。 2.3 多次胃镜随访人群胃部疾病进展时间及其初诊断 年龄比较 观测到的176 例胃炎进展为胃上皮内瘤变患 者中萎缩性胃炎进展到胃上皮内瘤变的时间较非萎缩性 胃炎进展到胃上皮内瘤变的时间长,且在胃炎、胃上皮 内瘤变、癌变3 个过程均被观测到的7 例患者中再次验 证胃炎进展到胃上皮内瘤变的时间大于胃上皮内瘤变到 胃癌的时间(P<0.05,见表2)。胃炎进展到胃上皮内 瘤变者的初诊断年龄较胃上皮内瘤变进展到胃癌的初诊 断年龄低,胃炎进展为胃上皮内瘤变再进展为胃癌者的 初诊断年龄较胃上皮内瘤变进展到胃癌的初诊断年龄低 (P<0.05,见表3)。 2.4 多次胃镜随访有胃部疾病进展人群中Hp 检出情况 比较 216 例多次胃镜随访有胃部疾病进展患者中,未 行Hp 检测者较少,占6.0%(13/216)。患者由胃炎(Hp 阳性检出率为35.1%)进展为胃上皮内瘤变(Hp 阳性 检出率为17.8%)暂未观测到是否进展为胃癌的过程中, Hp 阳性检出率呈现下降趋势(P<0.001)。Hp 阳性检 出率在其他3 个疾病进展过程(胃上皮内瘤变胃癌、 胃炎胃癌、胃炎胃上皮内瘤变胃癌)Hp 阳性检 出率无明显变化(P>0.05,见表4)。 3 讨论 胃癌是严重威胁我国人民生命健康的重大疾病之 一,据国家癌症中心报告,其发病率和死亡率均高居恶 性肿瘤的第二位 。我国早期胃癌的早发现率与早诊断率均较低,其检出率仍不足10% ,且胃癌患者术后生存情况差致使其生存率常年维持在较低水平,与世 界发达国家差距明显。石河子地区是许多地区人口聚集 [10],因此本文首次在新疆石河子地区进行医院常规 胃镜多例患者的回顾性研究,并分析胃Hp 感染、胃炎、 胃上皮内瘤变及胃癌的年龄相关发病模式,探讨早诊早 治的临床意义。 本研究是对所收集的同一患者经历胃炎、胃上皮内 瘤变、胃癌等可能出现的4 个疾病进展过程进行的分析。 从多次胃镜随访人群诊断结果可以看出从胃炎进展到胃 上皮内瘤变的时间范围为3~89 个月,即1~7 上皮内瘤变到胃癌的时间范围为2~26个月,即2 个月 年。这些观察符合本课题组前期研究中首次胃镜检查胃部疾病进展时间的预测范围 [11] 。本研究还观察到, 在不到3 个月的时间里,有2 例患者从高级别上皮内瘤 变转变为胃癌,甚至还有2 例患者从低级别上皮内瘤变 2028 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 转变为胃癌。在如此短的时间内,高级别瘤变进展为胃 癌的可能性存在(处于癌变临界点的高级别瘤变),但 是,低级别瘤变进展为胃癌的可能性似乎很小。因此, 推测上次胃镜检查漏诊(或者是漏诊高级别瘤变,或者 是漏诊胃癌)的可能性较大,而活检病理诊断漏诊的可 能性较小。由于多次胃镜随访人群数据相对较少,且观 测到的疾病进展过程为患者入院后胃镜检测结果,并非 纯自然过程,但是可以从对多例患者的回顾性研究中看 出总体人群的发病趋势 [12] 多次胃镜随访人群在疾病的中位进展时间从长到短依次为胃炎胃上皮内瘤变,胃上皮内瘤变胃癌,胃 炎胃癌。在多次胃镜人群中发现胃上皮内瘤变患者 检出人群较少,可能与其进展为胃癌时间较短有关。 有21 例患者在未观测到胃上皮内瘤变过程已由胃炎发 展为胃癌。而且还发现非萎缩性胃炎进展到胃上皮内瘤 变的时间竟快于萎缩性胃炎进展到胃上皮内瘤变的时 间。籍此,提出一个假设,即非萎缩性胃炎进展为胃上 皮内瘤变的时间短于萎缩性胃炎进展为胃上皮内瘤变的 时间,可能与医生和患者都对萎缩性胃炎有着积极的治 疗态度有关,而积极的治疗可能延长了其进展为胃上皮 内瘤变进而发展为胃癌的时间。所以,建议应重视频发 或者较为严重的非萎缩性胃炎患者,安排定期胃镜复 [13-15]。不过,由于本研究的样本量较小,可能存在 研究偏倚,因此,这个假设需要在大样本的分析研究中 进行证实。 Hp 是慢性萎缩性胃炎发生和进展为癌前病变进而 进展为胃癌的重要诱因 [16-17] 。在Hp 的阳性检出率方 面,同一个体胃部疾病进展角度可发现Hp 阳性检出率 在慢性胃炎中会随着病情程度的加重而增加,但在其他 胃癌相关胃部疾病患者中随疾病进展呈现下降趋势。表 明Hp 感染可能是诱导癌变的早期事件,随疾病进展, 胃部微环境不适宜Hp 定居于此,减少了Hp 对胃黏膜 的进一步伤害,呈现随疾病程度加重而下降的趋势 [18-19] 因此,胃炎患者早期积极根治Hp是有效预防胃癌的重 要环节 [20-21] 胃癌非筛查性早期诊断困难,晚期治疗效果不佳,死亡率很高。本研究通过大样本数据筛选出216 部疾病进展随访患者,对同一患者的过去及将来进行观察,本研究首次发现非萎缩性胃炎进展到胃上皮内瘤变 的时间竟小于萎缩性胃炎进展到胃上皮内瘤变的时间, 打破了以往的定式思维,提示应重视非萎缩性胃炎的发 展与转归。本研究结果显示Hp 感染可能在早期诱导胃 癌的发生中起主要作用,而胃癌发生后Hp 感染率明显 下降,提示胃癌发生后Hp 的作用降低。这些新观察对 胃癌及胃上皮内瘤变早诊早治策略的制定、最佳随访周 期的选择及肿瘤检测体系的建立具有现实的临床意义。 表2 多次胃镜随访人群胃部疾病不同进展阶段的进展时间比较 Table 2 Comparison developmenttime differentstages gastricdiseases follow-upgroup multiplegastroscopy 进展阶段 例数 进展时间(月) 胃炎胃上皮内瘤变-2.379 0.017 非萎缩性胃炎胃上皮内瘤变 62 25 (10,41) (3,69) 萎缩性胃炎胃上皮内瘤变 114 32 (17,48) (3,89) 胃上皮内瘤变胃癌 12 (3,17)(2,26) 胃炎胃癌 -1.125 0.261 非萎缩性胃炎胃癌 15(7,20) (2,22) 萎缩性胃炎胃癌 13 19 (6,36) (2,59) 胃炎胃上皮内瘤变胃癌 -2.567 0.010 胃炎胃上皮内瘤变 32(6,35) (4,52) 胃上皮内瘤变胃癌 (1,6)(1,21) 表3 多次胃镜随访人群胃部疾病进展阶段患者的初诊断年龄比较 Table 3 Age comparison gastricdisease progression multiplegastroscopic follow-ups diseaseprogression 进展阶段 例数 年龄(岁) 胃炎胃上皮内瘤变-1.768 0.077 非萎缩性胃炎胃上 6258.0 (49.0,66.0) (36.0,80.0) 萎缩性胃炎胃上皮 11460.0 (52.0,70.0) (39.0,79.0) 胃上皮内瘤变胃癌 1271.0 (64.3,73.8) (42.0,82.0) 胃炎胃癌 -0.648 0.517 非萎缩性胃炎胃癌 52.0(48.3,72.3) (38.0,76.0) 萎缩性胃炎胃癌 13 58.0 (46.8,73.3) (42.0,78.0) 胃炎胃上皮内瘤变 胃癌 -0.5930.553 胃炎胃上皮内瘤变 63.0(59.0,68.0) (47.0,72.0) 胃上皮内瘤变胃癌 65.0(59.0,70.0) (52.0,72.0) 注:与胃炎胃上皮内瘤变组比较, P<0.05;与胃上皮内瘤变胃癌组比较, P<0.05表4 多次胃镜随访有胃部疾病进展人群不同进展阶段Hp 检出情况 比较 Table Hpinfection prevalence gastricdisease progression multiplegastroscopic follow-ups diseaseprogression 进展阶段 检测例数 Hp(-) Hp(1+~3+)χ 胃炎胃上皮内瘤变13.298 <0.001 胃炎 174 113(64.9) 61(35.1) 胃上皮内瘤变 174 143(82.2) 31(17.8) 胃上皮内瘤变胃癌 0.999胃上皮内瘤变 12 8(66.7) 4(33.3) 胃癌 5(62.5)3(37.5) 胃炎胃癌 3.137 0.077 胃炎 20 11(55.0) 9(45.0) 胃癌 17 14(82.4) 3(17.6) 胃炎胃上皮内瘤变胃癌 0.427胃炎 4(66.7)2(33.3) 胃上皮内瘤变 3(42.9)4(57.1) 胃癌 5(83.3)1(16.7) 注:Hp= 幽门螺杆菌;- 表示采用Fisher's 确切概率法 2029 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 作者贡献:孙珂进行文章总体构思与设计,统计学 处理及结果的分析与解释,负责撰写论文初稿;许梦情 负责统计学处理及质量控制;曹冲实施了部分数据的分 析;王晓军、尹启航、王莉杰参与数据库的编码、录入、 审核;张文杰负责研究课题的总体设计、基金申报、论 文修改及最终审校。 本文无利益冲突。 参考文献 [1]BRAY F,FERLAY J,SOERJOMATARAM I,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates mortalityworldwide 36cancers 185countries[J].CA,2018,68(6): 394-424.DOI:10.3322/caac.21492. 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