超声下滑膜炎减轻对肿瘤坏死因子抑制剂治疗类风湿关节炎临床应答的影响研究

2541http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 论著 超声下滑膜炎减轻对肿瘤坏死因子抑制剂 治疗类风湿关节炎临床应答的影响研究 谢立虎,欧大明 【摘要】 背景 探索影响肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂治疗类风湿关节炎(RA)临床疗效的因素有助于制定个体化治疗策略,提高RA 治疗效率。超声作为低成本、易操作的影像学检查手段,检测关节滑膜炎水平可以预测 关节损伤程度。目的 评估超声下滑膜炎减轻对接受TNF 抑制剂治疗的RA 患者临床应答的预测作用。方法 连续 纳入2015 月南华大学附属第一医院就诊的活动性RA患者80 例,给予TNF 抑制剂(依那西普25 mg/ 周,皮下注射)治疗24周。分别于基线期(W0)、治疗4 周后(W4)、治疗12 周后(W12)以及治 疗24 周后(W24)利用超声检查双侧肩关节、腕关节、肘关节、膝关节、第1~5 掌指关节和第1~5 近端指间关节, 并记录滑膜炎关节数。采用基于红细胞沉降率(ESR)的28 关节疾病活动度评分〔DAS28(ESR)〕评估临床应答率。 结果 W0 超声下滑膜炎关节数与RA 患者压痛关节数(TJC)(r=0.452,P<0.001)、肿胀关节数(SJC)(r=0.454, P<0.001)、DAS28(ESR)评分(r=0.451,P<0.001)呈正相关;W4、W12、W24 超声下滑膜炎关节数与DAS28(ESR) 评分均呈正相关(r=0.451,P<0.001;r=0.369,P=0.001;r=0.534,P<0.001)。不同时间点超声下滑膜炎关节数比较, 差异有统计学意义(P<0.05);其中W4、W12、W24 超声下滑膜炎关节数少于W0,W12、W24 超声下滑膜炎关节数 少于W4,W24 超声下滑膜炎关节数少于W12(P<0.05)。W4、W12、W24,临床应答患者分别为23 例(28.8%)、 41 例(51.2%)、54 例(67.5%)。W24 临床应答与无应答患者W0、W4、W12、W24 超声下滑膜炎关节数比较,差 异均无统计学意义(P>0.05)。W4 超声下滑膜炎减轻患者W24 临床应答率高于未减轻患者(P<0.05);W12、W24 超声下滑膜炎减轻与未减轻患者W24 临床应答率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 超声下滑膜炎与RA 疾病活动度呈正相关,且其短期内(W4)减轻可能对接受TNF 抑制剂治疗患者的临床应答率有影响。 【关键词】 类风湿关节炎;滑膜炎;肿瘤坏死因子抑制剂;临床应答 【中图分类号】 R 953.22 【文献标识码】 A DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2020.00.186 谢立虎,欧大明.超声下滑膜炎减轻对肿瘤坏死因子抑制剂治疗类风湿关节炎临床应答的影响研究[J].中国 全科医学,2020,23(20):2541-2546.[www.chinagp.net] XIE ultrasound-detectedimprovement evaluatingclinical response tumornecrosis factor inhibitor rheumatoidarthritis patients[J].Chinese General Practice,2020,23(20):2541-2546. Effect Ultrasound-detectedImprovement EvaluatingClinical Response TumorNecrosis Factor Inhibitor RheumatoidArthritis Patients XIE Lihu,OU Daming Immunology,theFirst Affiliated Hospital SouthChina,Hengyang 421001, China Correspondingauthor:OU Daming,Associate chief physician;E-mail:tangshaodang0@163.com 【Abstract】 Background Exploring factorsinfluencing tumornecrosis factor (TNF) inhibitors rheumatoidarthritis (RA) can help developindividualized treatment strategies RAtreatment.Synovitis status detected ultrasound,alow-cost easy-to-operateimaging method,may evaluate jointdamage from RA.Objective This study aimed ultrasound-detectedimprovement clinicalresponse TNFinhibitor therapy RApatients.Methods 80 active RA patients from FirstAffiliated Hospital SouthChina were consecutively enrolled from January 2015 June2017,and received TNF inhibitor therapy (etanercept 25 mg administered twice subcutaneousinjection) 24weeks.28 joints (bilateral shoulder joints,wrist joints,elbow joints,knee joints,1-5 metacarpophalangeal joints 1-5proximal interphalangeal joints) RApatients were examined baseline,4,12,and24 weeks after treatment,and synovitisjoints measured eachtime recorded.Theclinical response differenttime points after initiation 421001湖南省衡阳市,南华大学附属第一医院风湿免疫科 通信作者:欧大明,副主任医师;E-mail:tangshaodang0@163.com数字出版日期:2020-04-17 扫描二维码查看 原文+ 培训视频 2542 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以对称 性多关节炎为主要表现的慢性炎症性疾病 。RA治疗 的主要目标是控制关节炎症并达到缓解,抑制患者关节 损伤,从而一定程度延缓或阻止骨破坏进展。国内外指 南均推荐肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂为活动性RA 优选治疗药物[2-3] ,然而,虽然多数RA 患者对于TNF 抑制剂有较好的临床应答,但仍有相当一部分患者应答 较差,且TNF 抑制剂高昂的价格给患者带来了巨大的 经济负担 。因此探寻影响TNF抑制剂疗效的因素将 有助于制定个体化治疗策略,并提高RA 治疗效率。滑 膜炎是RA 的一个基本临床病理表现,其不仅是RA 疗的主要目的,也可能成为RA患者疾病进展的重要预 测因素 。影像学检查是临床上常用的滑膜炎评估手段,例如超声、磁共振成像(MRI)等。虽然MRI 更清晰、 准确,但其价格高,患者依从性差,因此目前研究中多 采用成本低、易操作且禁忌更少的超声检查来检测滑膜 。已有研究表明,超声检测出的RA患者基线期 滑膜炎可用于进一步预测关节损伤进展,但是其对于 RA 患者临床应答的预测价值仍然未知 。因此,本研究旨在评估超声下滑膜炎及其减轻对于接受TNF 抑制 剂治疗的RA 患者临床应答的预测作用。 1 对象与方法 1.1 研究对象 连续纳入2015 华大学附属第一医院就诊的活动性RA患者80 究对象。纳入标准:(1)符合2010年美国风湿病学会 (ACR)/ 欧洲抗风湿病联盟(EULAR)制定的RA ;(2)年龄18周岁;(3)基于红细胞沉 降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)的 28 关节 疾病活动度评分〔28-joint disease activity score based erythrocytesedimentation rate,DAS28(ESR)〕3.2分;(4) 接受TNF 抑制剂(依那西普)治疗24 周。排除标准:(1) 对依那西普或当中成分过敏者;(2)现患或有活动性 结核病史者;(3)有关节局部皮疹、皮肤软组织感染、 关节腔感染或其他严重感染者;(4)有恶性肿瘤病史者; (5)经研究者评估依从性较差者;(6)妊娠期或哺乳 期妇女。本研究经南华大学附属第一医院医学伦理委员 会批准,患者均签署知情同意书。 1.2 治疗 患者用药方案如下:依那西普(辉瑞制药 有限公司,药品批号S20150009)(25 mg/ 皮下注射)联合甲氨蝶呤(上海上药信谊药厂有限公司,国药准字H31020644)(7.5~20.0 mg/ 苏亚邦爱普森药业有限公司,国药准字H20080420)(20mg/d),用药共计24 1.3 资料收集 记录患者的性别、年龄、体质指数(BMI)、病程。 1.4 28 关节滑膜炎超声评估 分别于基线期(W0)、 DAS28-ESR score.Results The number ultrasound-detectedsynovitis joints positivelycorrelated TJC(r=0.452, P<0.001),SJC (r=0.454,P<0.001),and DAS28-ESR score (r=0.451,P<0.001)at baseline.At 4th,12th,and 24th weeks treatment,thenumber ultrasound-detectedsynovitis joints positivelycorrelated DAS28-ESR score (r=0.451,P<0.001;r=0.369,P=0.001;r=0.534,P<0.001).The number ultrasound-detectedsynovitis joints differed significantly across measurementtime points (P<0.05).To specific,itshowed successivedecrease over measurements(P<0.05).The cases TNFinhibitor therapy 24thweeks treatmentnumbered 23(28.8%),41(51.2%),and 54(67.5%),respectively.During 24-weektreatment,the number ultrasound-detectedsynovitis joints measured timepoints showed significantdifferences between those thosewithout (P>0.05).The overall clinical response rate ultrasound-detected improvement treatmentthan thosewithout (P<0.05).But overallclinical response rate ultrasound-detectedimprovement synovitisafter 12 24weeks treatment(P>0.05). Conclusion Ultrasound-detected synovitis status positivelycorrelated RAactivity.And improvement short-term(4-week) treatment detected ultrasoundmay have impactclinical response RApatients treated TNFinhibitor. 【Key words】 Rheumatoid arthritis;Synovitis;Tumor necrosis factor inhibitor;Clinical response 本研究创新点: 肿瘤坏死因子抑制剂是类风湿关节炎(RA)治 疗的新里程碑,可有效改善关节炎症,减少疾病活动 度,延缓骨关节破坏与残疾。然而RA 患者对于肿瘤 坏死因子抑制剂的临床应答存在差异。本研究基于滑 膜炎对于RA 病理的重要性,探索了超声检测下滑膜 炎严重程度是否影响RA 患者对肿瘤坏死因子抑制剂 的临床应答。研究发现,超声检测下滑膜炎关节数与 RA 患者疾病活动度呈正相关,且短期内滑膜炎的缓 解可以预测RA 患者对肿瘤坏死因子抑制剂更好的临 床应答。这一发现对于实现RA 患者个体化治疗提供 了新的思路。通过短期内使用超声检测滑膜炎,可以 提早预测该RA 患者对于肿瘤坏死因子抑制剂的临床 应答,并对治疗方案做出相应的调整,从而可以减少 因缺乏疗效而产生的时间、经济损失。 2543 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 治疗4 周后(W4)、治疗12 周后(W12)以及治疗 24 周后(W24),采用Esaote MyLab60(百胜,意大 利)灰阶超声和彩色多普勒(power Doppler ultrasound, PDUS)技术检查RA 患者28 个关节,包括双侧肩关节、 腕关节、肘关节、膝关节、第1~5 掌指关节和第1~5 端指间关节,检查方法参考文献[9],并记录滑膜炎关节数。滑膜炎定义为灰阶超声下滑膜增厚或者有能量 多普勒(PDUS)血流信号。超声下滑膜炎减轻定义为 治疗后滑膜炎关节数比W0 减少(也即W0 滑膜炎关节 数-W4/12/24 滑膜炎关节数>0)。 1.5 临床应答评估 分别于W0、W4、W12 和W24 数(tenderjoint count,TJC)、 肿胀关节数(swollen joint count,SJC)和健康评估 问卷残疾指数评分(Health Assessment Questionnaire Disability Index,HAQ-DI),检测ESR 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平,计算DAS28(ESR) 评分{DAS28=〔0.56(TJC28)+0.28(SJC28) +0.70ln(ESR)〕1.08+0.16} [10] ,并依据DAS28(ESR) 评分评估临床应答。临床应答定义为相比治疗前,治疗 后DAS28(ESR)评分下降1.2 1.6 HAQ-DI HAQ-DI问卷主要包括8 类日常活动, 共20 个条目。每个条目采用Likert 有困难,1=有些困难,2= 很困难,3= 无法完成。每类 活动的得分取该类活动中所有条目得分的最大值(0、1、 分)。HAQ-DI总分为8 类活动得分之和除以8, 总分0~3 分表示无功能障碍,3分表示完全丧失 功能 [11] 1.7 实验室检查 采集患者外周静脉血2~3ml,离心 000g,30min,吸出上层血清并置于-20 冰箱保 存。采用魏式法检测ESR;全自动免疫速率散射比浊 法测定CRP、类风湿因子(rheumatoid factors,RF), RF>20 U/ml 为阳性;采用酶联免疫吸附试验(ELISA) (仪器为美国宝特公司Bio-TEK ELx 酶标仪)检测抗环 瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody, ACPA),ACPA>0.270 为阳性[12-13] 1.8 统计学方法 使用SPSS24.0 统计软件进行统计学 分析。计量资料符合正态分布以(xs)表示,两组间 比较采用成组t 检验,多组间比较采用单因素方差分析; 计数资料以相对数表示,组间比较采用χ 检验;相关性分析采用Pearson 相关性分析。以P<0.05 为差异有统 计学意义。 2 结果 2.1 患者基线资料 80 例RA患者中男14 例(17.5%), 女性66例(82.5%);年龄26~72岁,平均年龄(53.410.2) 岁;BMI 15.3~29.8 kg/m 病程0.7~13.0年,平均(4.33.3)年;超声下滑膜炎 关节数2~19 个,平均(8.53.7)个;TJC 2~16 平均(7.23.3)个;SJC2~16 个,平均(6.63.4) 个;ESR 12~105 mm/1 h,平均(4925)mm/1 h;CRP 9~172 mg/L,平均(4538)mg/L;DAS28(ESR)评 分4.0~6.9 分,平均(5.30.6)分;HAQ-DI 1.0~2.5 平均(1.80.3)分;RF阳性56 例(70.0%),ACPA 阳性54例(67.5%);有生物制剂治疗史者14例(17.5%); 接受依那西普联合甲氨蝶呤治疗者41 例(51.3%),接 受依那西普联合来氟米特治疗39 例(48.8%)。 2.2 W0 超声下滑膜炎关节数与患者疾病活动度的相关 性 W0 超声下滑膜炎关节数与RA 患者TJC(r=0.452, P<0.001)、SJC(r=0.454,P<0.001)、DAS28(ESR) 平(r=0.151,P=0.182)、HAQ-DI 评分(r=0.209,P=0.063)无直线 相关关系。 2.3 W4、W12、W24 超声下滑膜炎关节数与DAS28 (ESR)评分的相关性 W4、W12、W24 超声下滑膜 炎关节数与DAS28(ESR)评分均呈正相关(r=0.451, P<0.001;r=0.369,P=0.001;r=0.534,P<0.001)。 2.4 不同时间点超声下滑膜炎关节数比较 不同时 间点超声下滑膜炎关节数比较,差异有统计学意义 (P<0.05);其中W4、W12、W24 超声下滑膜炎关 节数少于W0,差异有统计学意义(P<0.05);W12、 W24 超声下滑膜炎关节数少于W4,差异有统计学意义 (P<0.05);W24 超声下滑膜炎关节数少于W12,差异 有统计学意义(P<0.05,见表1)。与W0 比较,W4、 W12、W24 超声下滑膜炎关节数分别减少(2.32.8)、 (4.03.4)、(5.93.5) 个,W4、W12、W24 下滑膜炎减轻患者所占比例分别为71.3%(57/80)、86.3%(69/80)、96.3%(77/80)。 表1 不同时间点超声下滑膜炎关节数比较(xs,个,n=80) Table 1 Comparison ultrasound-detectedsynovitis joint number differenttime points 时间 滑膜炎关节数 W0 8.53.7 W4 6.23.8 W124.53.4 ab W24 2.62.3 abc <0.001注:W0= W24=治疗24 P<0.05;与W4比较, P<0.05;与W12 比较, P<0.052.5 临床应答率 W4、W12、W24 临床应答患者分别 为23 例(28.8%)、41 例(51.2%)、54 例(67.5%)。 2544 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 2.6 W24 临床应答与无应答患者不同时间点超声下滑 膜炎关节数比较 W24 临床应答54 例,临床无应答 26 例。W24 临床应答与无应答患者W0、W4、W12、 W24 超声下滑膜炎关节数比较,差异均无统计学意义 (P>0.05,见表2)。 表2 W24 临床应答与无应答患者不同时间点超声下滑膜炎关节数比 Table2 Comparison ultrasound-detectedsynovitis joint number between clinical responders differenttime points within 24-weektreatment 组别 例数 W0 W4 W12 W24 临床应答 54 8.93.8 6.44.1 4.43.4 2.62.0 临床无应答 26 7.83.4 5.83.0 4.73.4 2.62.8 1.2510.578 -0.329 -0.010 0.2150.565 0.743 0.992 2.7 不同时间点超声下滑膜炎减轻与未减轻患者W24 临床应答率比较 W4 超声下滑膜炎减轻患者W24 临床 应答率高于未减轻患者,差异有统计学意义(P<0.05); W12、W24 超声下滑膜炎减轻与未减轻患者W24 临床 应答率比较,差异均无统计学意义(P>0.05,见表3)。 表3 不同时间点超声下滑膜炎减轻与未减轻患者W24 临床应答率比 Table3 Comparison overallclinical response rate differenttime points between ultrasound-detected relievers compared non-relievers组别 例数 临床应答 W45.696 0.017 超声下滑膜炎减轻 57 43(75.4) 超声下滑膜炎未减轻 23 11(47.8) W12 2.825 0.093 超声下滑膜炎减轻 69 49(71.0) 超声下滑膜炎未减轻 11 5(45.5) W24 1.659 0.198 超声下滑膜炎减轻 77 53(68.8) 超声下滑膜炎未减轻 1(33.3)3 讨论 本研究观察到,(1)W0 超声下滑膜炎关节数与 RA 患者TJC、SJC、DAS28(ESR)评分呈正相关,且 其余不同随访时间点超声下滑膜炎关节数均与RA 患者 DAS28(ESR)评分呈正相关;(2)短期内(W4 超声下滑膜炎减轻可以预测RA患者对于TNF 抑制剂更 高的临床应答。 在RA 患者中,存在一些在临床检查中既没有肿胀 也没有压痛的关节,而在超声检查下这些关节可能存在 滑膜炎 [14] 。滑膜炎性反应可导致多种细胞因子和趋化 因子的合成和释放,而这些炎性递质对软骨细胞有分解 代谢的作用,促进关节损伤 [15] 。一项关联研究表明, 彩色多普勒超声下滑膜炎的水平与接受生物制剂治疗 的RA 患者中补体C 水平呈负相关[16] 。在中国的 RA患者中,一项研究将超声检测下的滑膜炎进行定量, 并发现在对抗风湿类药物应答良好的RA 患者中,滑膜 炎严重程度较轻,而在缺乏临床应答的RA 患者中,滑 膜炎严重程度和患者SJC、TJC、ESR、CRP、综合疾病 活动指数呈正相关 [17] 。另一项通过德国US7 评分对7 个关节进行滑膜炎评估的研究发现,滑膜炎严重程度与 RA 患者残疾指数(由HAQ-DI 评估)呈正相关 [18] 综合上述研究,滑膜炎关节数与RA患者疾病活动度呈 正相关。在本研究中,W0 超声下滑膜炎关节数与RA 患者TJC、SJC、DAS28(ESR)评分呈正相关,且其 余不同随访时间点超声下滑膜炎关节数均与RA 患者 DAS28(ESR)评分呈正相关,与前文文献研究结果一致。 这可能是由于滑膜炎能够增加炎性递质,如细胞因子等 的释放,并加重关节炎症与骨损伤,是RA 的关键性临 床特征之一。滑膜炎关节数直接影响受累关节的数量、 体现了患者炎性水平等疾病活动度,故而,滑膜炎关节 数与RA 患者疾病活动度呈正相关。 相关研究表明,患者接受治疗前滑膜炎严重程度可 以预测治疗过程中关节损伤的进展,从而反映患者的 预后情况 [19-21] 。一项回顾性研究发现,在接受TNF 制剂治疗并已取得持续临床缓解〔DAS28(ESR)评分2.6 分〕的日本RA 患者中,综合超声检查确认的滑 膜残余炎症可以预测停药后短期内(6 个月)复发 [19] 同样,在已达到持续临床缓解〔DAS28(ESR)评分2.6 分〕的意大利RA患者中,超声检测出的滑膜炎(手 腕、掌指关节、近端指间关节和手、腕关节滑膜肌腱) 与患者1 年后临床缓解率的降低相关 [20] 。另外,欧洲 的一项研究指出,超声检测出的基线期滑膜炎与RA 个月和12个月时逐渐减少的TNF 抑制剂的临床应 答呈负相关 [21] 。上述几项研究中,超声检测出的滑膜 炎可以预测已取得持续临床缓解的RA 患者中生物制剂 治疗效果的减弱,然而,这些研究仅基于欧洲或日本 的RA 患者,在中国RA 患者中相关研究甚少。另外, 关于超声下滑膜炎是否可以直接预测生物制剂治疗RA 的疗效仍缺乏证据。因此,本研究评估了超声下滑膜炎 及其减轻对于接受TNF 抑制剂治疗的RA 患者W24 床应答的预测作用,并发现不同时间点超声下滑膜炎关节数与接受TNF 抑制剂治疗患者W24 临床应答无关 联。而进一步的分析发现短期内(W4 时)超声下滑膜 炎减轻可以预测接受TNF 抑制剂治疗的RA 患者更高的 W24 临床应答。可能的原因是:接受TNF 抑制剂治疗 后RA 患者短期内滑膜炎减轻说明患者对于TNF 抑制剂 治疗短期内反应更好,而又有研究证明,RA 患者短期 内对于TNF抑制剂疗效的反应可以预测其长期的疗效, 因此,短期内超声下滑膜炎减轻的RA 患者W24 临床 2545 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 应答更高 [22] 。另外,患者早期的积极反应为临床医生 继续对患者进行当前的治疗提供了保证,同时也增加了 患者的信心,因而使患者长期的临床应答更好,而这也 已在另外两项RA 研究中得以证实 [23-24] 本研究存在以下缺陷:(1)研究纳入的患者均来自同一家医院,研究样本的选择存在地区偏倚。(2) 虽然本研究样本量大于大部分上述文献,但是,仍需通 过更大样本量的多中心研究来进一步验证研究结果。(3) 已有研究表明,由于RA 起病缓慢,超声下滑膜炎减轻 与临床应答的关联在早期RA 患者中可能更加突出,然 而本研究纳入的样本量无法支持将不同疾病阶段的RA 患者进行分类分析 [18] 综上所述,超声下滑膜炎与RA疾病活动度呈正相 关,且其短期内减轻可以预测接受TNF 抑制剂治疗患 者高的临床应答。 作者贡献:谢立虎进行数据、整理,统计学处理, 结果的分析与解释,撰写论文;欧大明进行文章的构思 与设计,研究的实施与可行性分析,论文的修订,负责 文章的质量控制及审校,对文章整体负责,监督管理。 本文无利益冲突。 参考文献 [1]SIMPSON E,HOCK E,STEVENSON M,et al.What addedvalue ultrasoundjoint examination monitoringsynovitis rheumatoidarthritis guidetreatment decisions? systematicreview cost-effectivenessanalysis[J]. 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