肠外营养相关代谢性骨病的研究进展

3488http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 新进展 肠外营养相关代谢性骨病的研究进展 胡静,李梅 【摘要】 长期接受肠外营养患者代谢性骨病的发生率高,严重影响患者的生活质量,其与骨骼营养元素缺乏、维生素D 缺乏、继发甲状旁腺功能亢进、骨转换失衡、基础疾病等多重因素相关。由于大多数患者早期缺乏代谢性临 床表现,定期监测患者骨代谢生化指标、骨密度至关重要。对于有代谢性骨病高危风险的患者,应早期预防,去除危 险因素,加强营养,必要时予以药物治疗。 【关键词】 肠外营养;代谢性骨病;骨代谢生化指标;骨密度 【中图分类号】 R 681 【文献标识码】 A DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2020.00.242 胡静,李梅. 肠外营养相关代谢性骨病的研究进展[J].中国全科医学,2020,23(27):3488-3491.[www. chinagp.net] HU J,LI M.Recent advances parenteralnutrition-associated metabolic bone disease[J].Chinese General Practice, 2020,23(27):3488-3491. Recent Advances ParenteralNutrition-associated Metabolic Bone Disease HU Jing,LI Mei ChineseAcademy MedicalScience /Peking Union Medical College/Department Endocrinology,PekingUnion Medical College Hospital/Key Laboratory NationalHealth Commission People'sRepublic China,Beijing100730, China Correspondingauthor:LI Mei,Professor,Chief physician;E-mail:limeilzh@sina.com 【Abstract】 Metabolic bone diseases quitecommon patientsreceiving long-term parenteral nutrition (PN), which significantly impair lifequality.Many risk factors PN-associatedmetabolic bone disease,such micronutrientdeficiencies,vitamin deficiency,secondaryhyperparathyroidism,imbalanced bone turnover underlyingdiseases.Because most earlystage,it regularlymonitor bone biochemical markers evaluatebone mineral density.For those higherrisk metabolicbone diseases,primary interventions consist removingrisk factors improvingnutrition,and initiating pharmacological therapies deliveredearly. 【Key words】 Parenteral nutrition;Metabolic bone disease;Bone biochemical markers;Bone density 本文创新点: (1)从多方面探讨肠外营养相关代谢性骨病的发病因 素,以期临床实践中予以规避,减少不良事件的发生;(2) 总结国内外指南、研究进展,对肠外营养治疗期间的临床 筛查提出建议,以期临床尽早识别代谢性骨病;(3)总结 肠外营养相关代谢性骨病的防治要点,以期改善患者的骨 骼健康状态。 本文不足: (1)对肠外营养相关代谢性骨病的发生机制探索深度 仍不足;(2)限于文章篇幅,未详实全面介绍肠外营养相 关代谢性骨病治疗及注意事项。 目(81570802,81873668);中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2016- I2M-3-003)——先天性骨骼畸形的致病机制及干预研究;国家重点 研发计划(2016YFC0901501) 100730 北京市,中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医 院内分泌科 国家卫生健康委员会内分泌重点实验室 通信作者:李梅,教授,主任医师;E-mail:limeilzh@sina.com 数字出版日期:2020-04-10 肠外营养作为有效的营养支持手段应用于临床已逾50 ,通过静脉途径提供营养,应用于胃肠道功能障碍、不能耐受或存在肠内营养禁忌证,以及通过肠内营养不能满足 机体需求,而处于营养不良或有营养不良风险的患者 [2-3] 作为现代医学的重要进步之一,肠外营养给许多危重患者带来了生存希望,但其不良反应也越来越受到关注。代谢性骨 病作为肠外营养常见的并发症之一,由于早期缺乏典型临床 表现,患者和医生对肠外营养相关代谢性骨病重视度严重不 足,常到疾病严重或引发骨折等严重并发症时才引起重视。 因此,探索肠外营养相关代谢性骨病的发病机制,以及如何 早期筛查、预防与治疗具有重要的临床意义。 1 肠外营养对骨骼的影响 肠外营养的并发症可分为感染性、机械性、代谢性,其 中代谢性骨病多见于长期接受肠外营养的患者,主要表现为 骨量减少、骨质疏松症、骨软化症、继发性甲状旁腺功能亢 。骨质疏松症以骨强度下降、易于骨折为特征。骨软扫描二维码查看 原文+ 培训视频 3489 http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn 化症以新形成的骨基质矿化障碍为特点,表现为骨痛、骨畸形、 骨折等一系列临床症状和体征。由于影响因素复杂,肠外营 养相关代谢性骨病的发生率尚不清楚,据估计,在长期接受 肠外营养的成年患者中,有40%~100% 会出现骨量减少或代 谢性骨病 [5-6] ,而患儿发病率可高达83% 2 肠外营养相关代谢性骨病的发病机制人体骨骼是代谢活跃的组织之一,在全身和局部多种因 素的调控下循环骨吸收-骨形成相互耦联的过程,即骨重建 在长期接受肠外营养的患者中,骨重建多个环节受多重因素的影响,易出现骨吸收与骨形成失衡,或骨骼矿化障碍,最 终导致代谢性骨病的发生。 2.1 骨骼营养元素的负平衡 钙、磷、镁是维持骨骼稳定不 可缺少的矿物质,由于肠外营养液不能完全满足机体需求, 这些营养元素常处于负平衡状态。 2.1.1 负钙平衡 导致代谢性骨病产生的重要因素之一即为 负钙平衡,原因之一是钙摄入不足。由于同一溶剂中的钙、 磷易形成沉淀物,肠外营养液中钙含量受到极大限制。大多 数患者输注的肠外营养液含有10~15 mEq/d(200~300 mg/d) 。英国国家骨质疏松协会认为400mg/d 钙为维持骨骼 健康的最低摄入标准 [10] 。我国《中国居民膳食营养素参考摄 入量(2013 [11]中推荐成年人钙量为800 mg/d,可见 肠外营养液中钙含量远未达到生理需求。此外,钙磷溶解度 受营养液的氨基酸浓度、温度、pH 值、混合方式、钙磷离子 相对比例等多种因素影响 [12] ,在混合及存储过程中,实际供 给的钙元素量可能更少。负钙平衡的原因之二是尿钙排泄增 加。正常情况下,经肾滤过的钙有99% 被肾小管重吸收,高 蛋白饮食可增加尿钙排泄,氨基酸摄入超过2 gkg -1 尿钙排泄明显增加[13] 。肠外营养液中蛋白含量极高,会促使 尿钙排泄增加,其机制尚未明确。此外,由于氨基酸的pH 低,骨钙容易释放,静脉滴注造成肾滤过率增加,也间接促进了尿钙的排泄,高渗溶液及钠浓度偏高也增加尿钙排泄 [14] 上述多种原因导致机体钙的负平衡,使骨重建中骨骼矿物质沉积减少,骨量丢失,逐渐导致骨质疏松症。 2.1.2 负磷平衡与负镁平衡 体内磷主要分布在骨骼中,可促 进骨基质合成和骨矿物质沉积,血磷的稳定对骨骼生长和矿化 至关重要。肠外营养患者磷供给不足,会出现负磷平衡;此外, 维生素D 缺乏也可造成血磷降低。长期低磷血症抑制成骨细 胞合成胶原蛋白,阻碍骨矿化的正常进行,导致骨软化等。 肠外营养患者也常发生低镁血症 [15] ,机制不详,镁的 供应不足可能是原因之一。镁主要贮存在骨骼中,缺镁可致 羟磷灰石结晶异常、骨骼脆性增加,还可影响成骨细胞活性 以及维生素D 代谢等。此外,低镁可通过抑制骨骼释放游离 钙而造成血钙偏低,长期严重低镁血症还可抑制甲状旁腺素 释放,影响钙吸收,加重负钙平衡。 2.2 维生素D 缺乏及继发性甲状旁腺功能亢进 长期肠外 营养患者中,约有超过50% 患者出现维生素D 缺乏 [16-17] 一是由于基础疾病限制了患者日照时间,导致皮肤维生素D的天然合成不足。二是由于供给不足;用于肠外营养的成年 人复合维生素中含200 维生素D,远少于成年人推荐剂量600~800 U/d。目前用于肠外营养的维生素D 制剂十分匮乏, 而患者肠道功能损伤严重,难以口服补充维生素D,故而维 缺乏成为患者的突出问题[18] 。体内维生素D 缺乏会 加速骨丢失,增加骨质疏松症风险,严重维生素D 缺乏会导 致骨质软化症、骨骼畸形。由于低钙和维生素D 缺乏等因素, 长期肠外营养患者还可能出现继发性甲状旁腺功能亢进 [19] 引起甲状旁腺激素水平升高,导致骨吸收加快,进一步降低骨密度。 2.3 骨转换失衡 在一项为期1 年以上的研究中,以骨钙素 反映成骨细胞活性,以脱氧吡啶啉作为骨吸收指标,随访发现, 肠外营养患者早期骨骼处于高转换状态,表现为骨钙素、脱 氧吡啶啉增高,1 年后患者出现血浆骨钙素下降,而脱氧吡啶 啉正常,说明此时患者骨形成处于低水平,而骨吸收正常 [20] 长期接受肠外营养的患儿骨转化同样处于低水平[21] ,其机制 未明,可能是机体应对营养素相对不足的适应性反应。 患者骨形成率降低还可能与肠外营养液某些元素的潜在 毒性有关。早期认为骨软化症与营养液中酪蛋白水解产生的 铝有关,铝在骨骼中蓄积可抑制骨形成和骨吸收,降低骨转 换率,影响骨骼矿化,导致骨软化。尽管目前肠外营养液中 的铝含量受到严格控制,但长期使用仍有铝中毒的风险 [22] 此外,肠外营养液中微量元素的缺乏也可影响骨转换,如低铜状态可抑制骨形成。 2.4 基础疾病加重骨丢失 肠外营养相关代谢性骨病发病率 高,与患者的基础疾病也密切相关。研究显示患者肠道疾病 发生越早,出现低骨量的可能性越高 [23] 。如克罗恩病患者在 肠外营养治疗中骨量减少更明显,这与其反复接受肠道手术 造成吸收不良及使用糖皮质激素有关 [24] 。短肠综合征或肠瘘 患者肠道丢失大量HCO 而致酸碱失衡,机体在酸性环境下,骨骼不断释放钙、磷,导致小儿骨骼生长障碍和成年人骨软 化症。还有部分短肠综合征患者肠道菌群失调,造成某些菌 群大量繁殖,产生人体不易清除的D- 乳酸,这可能与骨形成 下降及骨软化相关 [25] 治疗原发病的某些药物也可能影响骨代谢。华法林常用来预防肠外营养输注中导管血栓形成,而长期使用华法林可 能造成骨丢失,这在患儿中更明显 [26] 。代谢性骨病还可能与 导管相关感染及其他炎性疾病导致白介素1、白介素6、肿瘤 坏死因子α增加有关 [27-28] ,这些因子可激活破骨细胞,促 进骨吸收。 3 肠外营养相关代谢性骨病的临床筛查 由于代谢性骨病早期缺乏临床表现,严密监测患者的骨 骼健康状况十分重要。对于高龄、使用糖皮质激素及其他对 骨骼有不良作用的药物、肠瘘、短肠综合征等患者,更应积 极评估其代谢性骨病的可能。 首先,应注意询问患者是否有骨痛、身高缩短、驼背、 骨畸形、骨折等症状。其次,应定期监测与代谢性骨病相关 的生化指标,包括血钙、磷、镁及维生素D、甲状腺激素、骨 转换生化指标等水平。肠外营养治疗初始应每周监测1次血钙、 磷、镁水平,持续3 个月,随后至少每月监测1 欧洲肠外肠内营养学会推荐每6个月监测1 次维生素D 3490http://www.chinagp.net E-mail:zgqkyx@chinagp.net.cn [30],每6~12 个月监测24 [31],根据结果调 整营养液成分维持其正平衡。对疑有吸收不良及甲状旁腺功 能亢进的患者应检查甲状腺激素水平。骨转换生化指标分为 骨形成和骨吸收,临床常用的灵敏度及特异度高的骨形成和 骨吸收指标分别为型前胶原氨基端肽(P1NP)及型胶原 羧基末端肽(CTX)。骨转换生化指标可反映骨重建速率, 动态评估骨骼状态,对肠外营养相关代谢性骨病的筛查具有 积极意义。 欧洲肠外肠内营养学会推荐患者应每年监测1 [30]。参照世界卫生组织推荐的诊断标准,基于双能X 吸收测定法测定:骨密度值低于同性别、同种族正常成年人的骨峰值1.0~2.5 个标准差为骨量减少;降低>2.5 个标准差 为骨质疏松;骨密度降低程度符合骨质疏松标准,同时伴有 一处或多处非暴力型骨折时为严重骨质疏松症。定期评估骨 线改变,对于评估代谢性骨病的性质也十分重要。采用四环素双标记的骨活检是评价骨软化最精确的手段,有助于 判断患者是否存在骨形成不足及类骨质增多,然而,费用昂 贵及有创检查限制了其临床使用。 需要注意的是肠外营养相关代谢性骨病的诊断应排除其 他骨骼疾病,完成鉴别诊断的相关检查十分重要。 4 肠外营养相关代谢性骨病的治疗 由于肠外营养相关代谢性骨病多由营养成分缺乏所致, 治疗上首先应保证营养液中钙、磷、镁含量充足,至少提供 15 mEq 的钙和15 mmol/L 的磷,并根据血尿钙、磷、镁水平 进行调节。一旦机体营养恢复正常,蛋白质量应适当减少。 理想状态下,营养液中蛋白浓度应不超过1.5 gkg -1 缺乏,可肌肉注射维生素D制剂,建议将患者血清25 上,且血清甲状腺激素水平在参考范围。此外,应尽量减少糖皮质激素等对骨骼有不利影响的药物使用,建议患者戒烟, 注意避免跌倒,适当运动,增加骨骼强度。 药物治疗是预防及治疗肠外营养合并骨质疏松症的重要 手段。目前抗骨质疏松症药物在肠外营养患者中的应用十分 不足,缺乏大样本长时间临床研究的经验,相对常用的药物 为抗骨吸收药物。双膦酸盐作为抑制骨吸收药物,可有效抑 制破骨细胞活性,由于其可能有胃肠道不良反应,导致使用 相对受限。研究表明静脉滴注帕米膦酸钠可有效提高患者骨 密度,静脉滴注双膦酸盐类药物有望用于治疗肠外营养合并 的骨质疏松症 [33-35] 。其他新型抗骨吸收药物,如地诺单抗, 也有望用于肠外营养合并骨质疏松症的患者 [36] 。促骨形成药 物特立帕肽是人甲状旁腺激素1-34 的氨基端片段,间断、小 剂量给药可促进骨形成,有研究报道其对肠功能衰竭所致骨 质疏松症具有一定疗效 [37] 综上所述,长期接受肠外营养的患者中,多种代谢性骨病的发病率极高,可能与骨骼营养元素缺乏、维生素D 缺乏 及继发性甲状旁腺功能亢进等导致骨转换失衡,以及基础疾 病及其治疗药物有关。在保障肠外营养治疗合理且规范的情 况下,积极监测骨骼相关生化指标、骨转换状态和骨骼X 骨密度,并及时采取相应防治措施,对减少代谢性骨病的发生具有重要意义。由于影响因素错综复杂,肠外营养相关代 谢性骨病仍需开展深入研究,探索其发生机制,寻找更为有 效的防治策略,以改善骨骼健康状况、提高患者的生活质量。 作者贡献:胡静进行研究资料收集、整理及撰写论文; 李梅负责文章的质量控制及审校,对文章整体负责,监督管理。 本文无利益冲突。 参考文献 [1]WILMORE infantreceiving all nutrients exclusively vein[J].JAMA,1968,203(10):860-864. 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